摘要 腦出血病理生理機制是近年來研究的熱點。既往認為，活動性腦出血是一次
性的，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)是引起腦組織損害的主要因素。但目前多數(shù)學者認
為，腦出血患者于發(fā)病后有繼續(xù)出血現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可導(dǎo)致早期病情惡化。腦出血
后血腫分解釋放多種活性物質(zhì)對腦組織具有損害作用，可表現(xiàn)為局部腦血流和代謝
的變化、腦水腫、血腦屏障的損害及對腦細胞的毒性損傷等諸多方面。?

腦出血的發(fā)生率、死亡率和致殘率均較高，目前臨床上除運用傳統(tǒng)脫水藥外，治療
手段較少。人們希望通過對腦出血病理生理機制的進一步研究為臨床治療提供新的
依據(jù)和方法。本文就腦出血后腦內(nèi)血腫病理的重新認識，尤其是局部腦血流的變化
、腦水腫、血腦屏障的改變和腦細胞的毒性損傷等方面作一綜述。?

1 對腦內(nèi)血腫病理作用的重新認識

既往認為，活動性腦出血多是一次性的，很少持續(xù)1 h以上，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)起病1 h后出
血仍可持續(xù)。Brott等[1]報道，至少有38%患者的血腫在腦出血后24 h內(nèi)有擴大，
其中多數(shù)出現(xiàn)在3~4 h。少數(shù)病后2~14 d內(nèi)病情加重者也系血腫擴大所致[2]。因此
，腦出血發(fā)病后仍有繼續(xù)出血現(xiàn)象，血腫擴大多與病情，尤其是早期病情加重有關(guān)
[3]。血腫繼續(xù)擴大多發(fā)生于以下情況：(1)年齡較輕；(2)病變部位較深，如丘腦
、殼核和腦干；(3)高血壓未能得到有效控制；(4)急驟過度脫水治療；(5)病前服
用阿司匹林或其他抗血小板藥；(6)血腫不規(guī)則。既往認為，源于腦內(nèi)血腫的腦損
傷是血腫本身壓迫周圍腦組織的微循環(huán)，產(chǎn)生血腫周圍區(qū)域的腦缺血和水腫所致。
但目前認為，除血腫本身的占位性損害外，尚有周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊
亂(如酸中毒)、血管運動麻痹、血腦屏障受損和血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物
質(zhì)對腦組織的損害。有學者用50 μl微氣囊充脹模型研究了單獨占位效應(yīng)引起的缺
血性改變，發(fā)現(xiàn)遠隔區(qū)缺血性損傷明顯輕于注入同等血量的腦出血模型，說明血液
分解釋放的多種活性物質(zhì)對腦組織有損害作用。?

2 局部腦血流的變化

實驗研究發(fā)現(xiàn)，出血后血腫周圍組織的血流可出現(xiàn)短暫下降，其下降程度與血腫大
小呈正相關(guān)。在出血量相同的情況下，隨著時間的延長局部腦血流(rCBF)一般也逐
漸下降。腦出血后雖存在缺血，但梗死的出現(xiàn)取決于缺血程度和持續(xù)時間。實驗表
明，猴腦血流下降至10~12 ml/(100 g·min)達2~3 h才出現(xiàn)梗死，而血流量在25 
ml/(100 g·min)時，即使持續(xù)較長時間也不會出現(xiàn)梗死[3]，而腦出血后腦血流的
改變均在缺血性損害的閾值15~20 ml/(100 g·min)以上，并且4 h內(nèi)均已恢復(fù)正常
。因此，腦出血后局部組織缺血的程度和時間均不足以導(dǎo)致缺血損害。?

3 腦水腫

既往認為，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)可引起周圍組織缺血，在腦出血后水腫的產(chǎn)生
中起主要作用。近年來的研究更多地集中在腦出血后局部血腫在腦水腫形成中的作
用，血腫釋放的某些活性物質(zhì)或血液本身的成分可能是腦水腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。研
究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦內(nèi)分別注入全血和陽性腦脊液后，前者產(chǎn)生的水腫更為顯著，表明
腦出血后腦水腫與血腫本身的關(guān)系更為密切。?

3.1 凝血酶?

近年來，在腦出血后腦水腫形成的機制研究中，凝血酶成為人們最為關(guān)注的一個焦
點。凝血酶可誘發(fā)腦水腫形成，凝血酶抑制劑則可阻止凝血酶誘發(fā)的腦水腫形成，
因此，凝血酶被認為是腦出血后腦水腫形成中較為重要的物質(zhì)[4-6]。1996年，Ke
vin在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，將全血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可
誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注入大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)
腦水腫。另一方面，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素，進行同樣的
實驗，則腦水腫亦不會出現(xiàn)。因此，Kevin認為，凝血酶在腦出血后腦水腫的形成
中起重要作用[5]。同一年，Lee等用類似方法證實，另一種凝血酶抑制劑α-NAPA
P可減輕腦內(nèi)血腫邊緣腦水腫，而α-NAPAP并不能改變血凝塊的實際容積，這表明
凝血酶本身的化學刺激作用大于血凝塊的機械壓迫作用。Kevin在1997年的研究中
發(fā)現(xiàn)，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。他的實驗還表明，通常腦出血的血
凝塊所產(chǎn)生的凝血酶能夠破壞腦細胞。上述結(jié)果表明，凝血酶對神經(jīng)細胞的毒性作
用和對血腦屏障的破壞可能是腦出血后腦水腫形成的重要機制之一。研究表明，腦
和脊髓組織中含有大量的凝血酶結(jié)合位點，低濃度凝血酶對腦細胞具有保護作用，
而高濃度凝血酶則會損傷腦細胞[7]，Xi等[8]在1999年的實驗中發(fā)現(xiàn)，低濃度凝血
酶對神經(jīng)細胞有保護作用，小劑量凝血酶預(yù)處理可減輕大劑量凝血酶注入大鼠尾狀
核后產(chǎn)生的腦水腫，這種作用可能與熱休克蛋白27(HSP27)的表達有關(guān)。由此可見
，凝血酶本身和凝血過程中產(chǎn)生的一系列物質(zhì)是引起腦出血早期腦水腫的重要因素
。臨床資料表明，腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時間大約持續(xù)2周左右，與腦出血
后腦水腫持續(xù)的時間相符，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主要原因。
水蛭素是凝血酶的特異性抑制劑，理論上可用于臨床治療。目前水蛭素肽Ⅰ已進入
了臨床試驗階段。?

3.2 血紅蛋白?

近年來的研究表明，腦內(nèi)注入濃縮血細胞或紅細胞并不能產(chǎn)生顯著的水腫。1998年
，Xi等[9]用動物實驗研究了紅細胞對自發(fā)性腦出血后腦水腫形成的影響。他們分
別將全血、壓積紅細胞、溶解紅細胞、鼠血紅蛋白和凝血酶注入大鼠右側(cè)基底節(jié)，
然后將大鼠在不同時間處死，檢測腦組織水分和鹽離子含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射溶解
紅細胞后24 h產(chǎn)生明顯腦水腫，而注入血紅蛋白可以模擬這種腦水腫的形成，注入
凝血酶后24~48 h出現(xiàn)腦水腫的高峰期，注入壓積紅細胞3 d后才引起腦組織水含量
增高[10]。因此，在腦出血后腦水腫形成的中、晚期，紅細胞的內(nèi)容物，如血紅蛋
白和ADP等起重要作用。?

3.3 血漿蛋白?

1996年，Wagner等[11]觀察到，豬腦葉出血后1 h，血腫周圍腦水分含量高于對側(cè)
10%，血腫周圍區(qū)域血清蛋白免疫活性很強，此時血管內(nèi)的Evans藍尚未進入腦組織
，提示血腦屏障完整。這一結(jié)果表明，來源于血腫的血漿蛋白，聚積于血腫周圍白
質(zhì)并迅速引起了腦出血后腦水腫。?

3.4 其他影響因素?

1998年，Winking等[12]連續(xù)觀察了12例腦出血后手術(shù)治療的患者和5例保守治療的
患者，檢測治療前、后尿中半胱氨酸白細胞三烯(cys-LT)的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，cys-L
T含量與血腫周圍腦組織水含量顯著相關(guān)(P<0.01)，治療結(jié)束后，手術(shù)治療組尿中
白細胞三烯水平低于保守治療組(P<0.05)，因此認為cys-LT可能是加劇腦出血后腦
水腫的一個因素。1998年，Mayer等[13]用SPECT觀察腦出血急性期血腫邊緣腦血流
的變化發(fā)現(xiàn)，水腫形成早期腦血流較低，但在72 h內(nèi)即恢復(fù)正常，而最初血腫邊緣
缺血再灌注的范圍影響了腦水腫的程度。這提示，血腫邊緣缺血的高峰期是出血后
的早期，而再灌注損傷是血腫邊緣水腫形成的發(fā)病機制之一。?

4 對血腦屏障的影響

血腫形成24 h后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高[14]。正常動物注入凝
血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用。
血腦屏障滲透性的明顯增高，可使腦水腫液明顯增多，加重腦水腫。對單個內(nèi)皮細
胞的超微結(jié)構(gòu)研究提示，凝血酶以劑量依賴方式增高通透性[15]。來源于不同組織
的內(nèi)皮細胞對凝血酶的反應(yīng)不同，極低濃度的凝血酶即可使腦內(nèi)皮細胞的形態(tài)學發(fā)
生明顯改變[16]。凝血酶破壞血腦屏障的確切機制尚不清楚，最近的研究顯示腦血
管內(nèi)皮細胞缺乏密集的凝血酶受體，因此可能與受體介導(dǎo)的途徑無明顯關(guān)系[17]。
此外，腦出血后4 h即可出現(xiàn)腦水腫，而此時血腦屏障的破壞尚不明顯，因此，腦
出血后早期腦水腫的形成與凝血酶對血腦屏障完整性的影響無關(guān)。?

5 對腦細胞的毒性損傷

大鼠尾狀核注血后10 min，尾狀核rCBF下降，3 h后rCBF恢復(fù)至接近正常，甚至輕
微過度灌注，而此時病理檢查發(fā)現(xiàn)仍存在缺血性損傷的形態(tài)學改變。Matz等[18]研
究rCBF與病理改變的關(guān)系證實，腦缺血性損傷的形態(tài)學改變并不因rCBF的恢復(fù)而好
轉(zhuǎn)，因此，腦出血后血腫周圍的腦細胞損傷可能與血液成分有關(guān)。研究證實，腦損
傷是腦血流量和腦代謝率降低的共同結(jié)果，兩個參數(shù)中任何一個紊亂均會導(dǎo)致腦損
傷。凝血酶的直接毒性在出血量為50 ml左右的腦血腫中，主要表現(xiàn)為通過影響代
謝而不是使血流下降引起細胞損傷。最近，Vaughan等[19]證明，小劑量凝血酶對
腦細胞具有保護作用，可激活神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的凝血酶受體，阻止細胞凋
亡，但稍大劑量的凝血酶對腦細胞具有損傷作用。腦出血后最初的腦損傷和水腫表
現(xiàn)為血流下降引起的代謝紊亂，這是由血腫中彌散入腦的凝血酶引起的，而代謝紊
亂導(dǎo)致了腦組織缺血壞死，甚至在腦血流高于一般腦缺血臨界水平時也發(fā)生這一改
變。研究者們認為，早期的腦水腫是直接細胞毒性作用所致。這種毒性作用可能通
過細胞毒性受體或被凝血酶激活的酶原傳遞的，通過軸突、樹突引起其他神經(jīng)元和
神經(jīng)細胞突起回縮，造成細胞損傷[20]。凝血酶對腦細胞的毒性損傷作用，還可導(dǎo)
致腦細胞的電生理異常。?

6 小結(jié)

盡管近年來對腦出血病理生理機制的研究揭示了腦出血對腦損害的病理過程，明顯
改善了腦出血的治療現(xiàn)狀，但腦出血的病理生理機制十分復(fù)雜，對它的認識有待進
一步深入。 

參 考 文 獻

1 Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in pa
tients with intracerebral hemorrhage. Stroke, 1997, 28(1): 1-5.? 

2 Wijdicks EF, Fulgham JR. Acute fatal deterioration in putaminal hemor
rhage. Stroke, 1995, 26(10): 1953-1955.?

3 Kingman TA, Mendelow AD, Graham DE, et al. Experimental intracerebral
 hemorrhage mass description of model, intracranial pressure changes an
d neuropathology. J Neuropathol Exp Neurol,1998, 47(2): 118-137.?

4 Lee KR, Betz AL, Keep RF, et al. Intracerebral infusion of thrombin a
s a cause of brain edema. J Neurosurg, 1995, 83(6): 1045-1050.?

5 Lee KR, Colon GP, Betz AL, et al. Edema from intracerebral hemorrhage
: the role of thrombin. J Neurosurg, 1996, 84(1): 91-96.

6 Lee KR, Kawai N, Kim S, et al. Mechanisms of edema formation after in
tracerebral hemorrhage: effects of thrombin on cerebral blood flow, blo
od-brain barrier permeability, and cell survival in a rat model. J Neur
osurg, 1997, 86(2): 272-278.?

7 Vaughan PJ, Pike CJ, Cotman CW, et al. Thrombin receptor activation p
rotects neurons and astrocytes from cell death produced by environmenta
l insults. J Neurosci, 1995, 15(7 Pt 2): 5389-5401.?

8 Xi G, Keep R F, Hua Y, et al. Attenuation of thrombin-induced brain e
dema by cerebral thrombin preconditioning. Stroke, 1999 , 30(6): 1247-1
255.?

9 Xi G, Wagner KR, Keep RF, et al. Role of blood clot formation on earl
y edema development after experimental intracerebral hemorrhage. Stroke
, 1998, 29(12): 2580-2586.?

10 Xi G, Keep RF, Hoff JT. Erythrocytes and delayed brain edema formati
on following intracerebral hemorrhage in rats. J Neurosurg, 1998, 89(6)
: 991-996.?

11 Wagner KR, Xi G, Hua Y, et al. Lobar intracerebral hemorrhage model 
in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter. Stroke,
 1996, 27(3): 490-497.?

12 Winking M, Deinsberger W, Joedicke A, et al. Cysteinyl-leukotriene l
evels in intracerebral hemorrhage: an edema-promoting factor? Cerebrova
sc Dis, 1998, 8(6): 318-326.?

13 Mayer SA, Lignelli A, Fink ME, et al. Perilesional blood flow and ?
edema? formation in acute intracerebral hemorrhage: a SPECT study. Str
oke, 1998, 29(9): 1791-1798.?

14 Yang GY, Betz AL, Chenevert TL, et al. Experimental intracerebral he
morrhage: relationship between brain edema, blood flow, and blood-brain
 barrier permeability in rats. J Neurosurg, 1994, 81(1): 93-102.?

15 Tatakis DN. Blood coagulation factors in periodontal pathophysiology
: a review with emphasis on the role of thrombin. Semin Thromb Hemost, 
1992, 18(1): 28-33.?

16 Belloni PN, Carney DH, Nicolson GL. Organ-derived microvessel endoth
elial cells exhibit differential responsiveness to thrombin and other g
rowth factors. Microvasc Res, 1992, 43(1): 20-45.?

17 Weinstein JR, Gold SJ, Cunningham DD, et al. Cellular localization o
f thrombin receptor mRNA in rat brain: expression by mesencephalic dopa
minergic neurons and codistribution with prothrombin mRNA. J Neurosci, 
1995, 15(4): 2906-2919.?

18 Matz PG, Weinstein PR, Sharp FR. Heme oxygenase-1 and heat shock pro
tein 70 induction in glia and neurons throughout rat brain after experi
mental intracerebral hemorrhage. Neurosurgery, 1997, 40(1): 152-162.?
19 Vaughan PJ, Pike CJ, Cotman CW, et al. Thrombin receptor activation 
protects neurons and astrocytes from cell death produced by environment
al insults. J Neurosci, 1995, 15(7 Pt 2): 5389-5401.?