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醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)中如何體現(xiàn)重復(fù)、對(duì)照、隨機(jī)原則
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研究設(shè)計(jì)的內(nèi)容分專業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)兩部分。專業(yè)設(shè)計(jì)主要是選題，建立假說、確定研究對(duì)象和技術(shù)方法等。統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)則是圍繞專業(yè)設(shè)計(jì)，確定統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類型、樣本大小、分組方法、統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析方法等。
醫(yī)學(xué)研究按照有無(wú)人為施加的干預(yù)，又分為實(shí)驗(yàn)性研究和觀察性研究?jī)纱箢愋汀Ｓ^察性研究是以客觀、真實(shí)的觀察為依據(jù)，對(duì)觀察結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析；實(shí)驗(yàn)性研究是在排除其他因素影響的條件下，推論干預(yù)措施的因果效應(yīng)。這兩類研究在研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋上有很大不同，一定要認(rèn)真區(qū)別。
研究設(shè)計(jì)必須遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則是“重復(fù)、對(duì)照、隨機(jī)化”，即要有一定數(shù)量的重復(fù)觀察樣本、設(shè)立對(duì)照組、做到隨機(jī)化分組或隨機(jī)抽樣。
1 觀察性研究
隨機(jī)化分組的目的是保證除對(duì)比因素外，對(duì)比組之間所有特征都相同，即所謂均衡性。但觀察性研究中，由于對(duì)比因素不可以進(jìn)行干預(yù)，如病人與健康人比較、男女比較、職業(yè)暴露因素比較、氣候地理因素比較等，或者沒有研究總體的抽樣框架（sampling frame），如所有吸煙者的名單，不可能做到隨機(jī)化分組或隨機(jī)抽樣，對(duì)比組之間的均衡性使對(duì)比研究結(jié)果不可避免地會(huì)存在偏倚（bias）。研究者只能盡可能提高對(duì)比組的均衡性，使偏倚程度達(dá)到最小。觀察性研究設(shè)計(jì)常見的問題是：輕率使用“隨機(jī)選擇對(duì)照”、“隨機(jī)抽取健康兒童××例”等用語(yǔ)，對(duì)比組間的均衡性不做比較，沒有討論可能存在的偏倚，計(jì)算統(tǒng)計(jì)指標(biāo)沒有分層，下結(jié)論時(shí)將“關(guān)聯(lián)”解釋為“因果”。
實(shí)例1.1 1995年5月1日~1996年6月30日，將54例在我院住院就診及進(jìn)行孕期檢查和住院分娩 的不良妊娠史婦女作為試驗(yàn)組，同期隨機(jī)選取54例無(wú)不良妊娠史正常孕婦作為對(duì)照組。兩組風(fēng)疹病毒IgM陽(yáng)性率分別為46.29％和1.85%，P＜0.001。以上研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組顯然不能隨機(jī)分組。由于同期到該院門診、住院及進(jìn)行孕期檢查的正常孕婦事先不確定，沒有現(xiàn)成的抽樣框架，怎樣“同期隨機(jī)選取對(duì)照”不得而知。兩組風(fēng)疹病毒IgM陽(yáng)性率如此大的差別，有無(wú)可能歸因于兩組孕婦年齡、分娩次數(shù)乃至社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平不均衡性？
觀察性研究選擇對(duì)照組，是在主要的影響因素均衡可比的前提下用非隨機(jī)的方法選擇對(duì)照。如個(gè)體配對(duì)或團(tuán)體配對(duì)。實(shí)例1.2在選擇對(duì)照時(shí)采用的是團(tuán)體配對(duì)的方法，使病例組和對(duì)照組至少在居住地、年齡、孕周和分娩次數(shù)4個(gè)方面達(dá)到均衡。若根據(jù)這4個(gè)配對(duì)條件采用一比一的個(gè)體配對(duì)，還能進(jìn)一步提高兩組的均衡性。但配對(duì)條件越多，選擇對(duì)照越困難。
實(shí)例1.2 選擇1998年10月~1999年2月在華西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科住院的30例妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者，30例正常妊娠婦女作為對(duì)照組，比較兩組血硒的差別。兩組婦女均在成都居住，年齡、孕周和分娩次數(shù)差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。研究結(jié)果：ICP組血硒水平低于對(duì)照組（P＜0.002）。
在預(yù)防醫(yī)學(xué)的現(xiàn)場(chǎng)研究和臨床醫(yī)學(xué)研究中，觀察性研究仍然是一種重要的研究方法，但一定要充分認(rèn)識(shí)到它的局限性：如只能使有限的影響因素達(dá)到均衡（不均衡誤認(rèn)為均衡），使用同期住院病人作為對(duì)照的入院率偏倚等。所以，觀察性研究結(jié)論多解釋為關(guān)聯(lián)（association）而不是因果（causal effect）。對(duì)于實(shí)例1.1非配對(duì)的觀察資料，應(yīng)采用分層分析的方法，如比較同年齡組、相同分娩次數(shù)孕婦兩組風(fēng)疹病毒IgM陽(yáng)性率的差別。如果分層后每層的例數(shù)很少，則要采用多元回歸、logistic 回歸等方法進(jìn)行多因素分析。
2 實(shí)驗(yàn)性研究
實(shí)驗(yàn)性研究可以在隨機(jī)分組后施加干預(yù)，其統(tǒng)計(jì)推論的邏輯是：受試對(duì)象在隨機(jī)分為 k（≥2）組后，施加 k 個(gè)干預(yù)以前都屬于同一個(gè)特定總體，即 k 組所有總體特征相同，組間差別是研究樣本隨機(jī)分組產(chǎn)生的隨機(jī)誤差，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。施加干預(yù)后，如果 k 組組間差別用隨機(jī)誤差解釋的理由不充分（P值小于0.05），則推論干預(yù)有效（因果關(guān)系）。所以，用假設(shè)檢驗(yàn)方法（如 x2檢查、t 檢驗(yàn)）推論組間差別因果關(guān)系，隨機(jī)分組是前提。
實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)常見的問題是：研究目的不分主次，試圖通過一次試驗(yàn)回答多個(gè)問題，測(cè)量指標(biāo)多，樣本小，沒有隨機(jī)分組（如自身前后比較試驗(yàn)），統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)重復(fù)次數(shù)多。
實(shí)例1.3 Sprague-Dawley 種剛斷奶大鼠60只，體重46.5±4.3g，雌雄各半，隨機(jī)分為對(duì)照組（飲用無(wú)離子水）、低劑量組（飲用含醋酸鉛18mg/L無(wú)離子水）、高劑量組（飲用含醋酸鉛54mg/L無(wú)離子水），3個(gè)月后，對(duì)各組分別取6只大鼠測(cè)腦鉛和血鉛濃度（A試驗(yàn)），8只作電鏡鈣細(xì)胞化學(xué)（B試驗(yàn)），另6只斷頭處死做電鏡硝酸鑭示蹤和Golgi染色（C試驗(yàn)）。
實(shí)例1.3 實(shí)際上是A,B,C三個(gè)試驗(yàn)。在染毒前，每個(gè)試驗(yàn) 3 個(gè)處理組測(cè)量結(jié)果都來自與對(duì)照組相同的總體。隨機(jī)分組的方式可以有好幾種。其中比較直接的方式是，雌雄分 2 組，每組 30 只。30只雄鼠隨機(jī)等分為對(duì)照、低劑量染毒和高劑量染毒 3 個(gè)處理組，每組10只。每個(gè)處理組再隨機(jī)分 A,B,C 實(shí)驗(yàn)組，例數(shù)分別為 3,3,4。雌性鼠也用同樣方式分組，得表1分組結(jié)果。實(shí)例 1.3 用了60只大鼠，從總量上看似乎不少，但實(shí)際上最后要分 9 組，每組僅 6~8 只。小樣本試驗(yàn)的危害是不能靈敏地發(fā)現(xiàn)處理間存在的差別。所以當(dāng)總的試驗(yàn)例數(shù)有限時(shí)，要明確主要研究目的，不能追求試驗(yàn)的規(guī)模。最好是在試驗(yàn)前，對(duì)所需的樣本數(shù)作出正確估算，以免因“無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”埋沒了原本存在的組間差別。
3 臨床試驗(yàn)
在實(shí)驗(yàn)性研究中，如果觀察對(duì)象是人，則稱為臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)不限于臨床治療藥物、治療方法的比較，也包括社區(qū)干預(yù)的人群試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)除了要遵循“重復(fù)、對(duì)照、隨機(jī)化”的基本原則外，還要考慮到倫理、失訪、依從性、主觀感覺對(duì)研究結(jié)果的影響。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)常見的問題是，研究結(jié)論的推論范圍不明確，沒有報(bào)告臨床試驗(yàn)特殊性，如倫理學(xué)要求對(duì)隨機(jī)分組的限制與改動(dòng)、受試者的代表性、是否有失訪等；沒有報(bào)告質(zhì)量控制措施，如怎樣保證受試者的依從性、效果評(píng)價(jià)是否采用“盲法”等。
實(shí)例1.4 在山西省某地農(nóng)村一個(gè)比較典型的低鈣、高鹽、低動(dòng)物蛋白飲食、血壓均值與高血壓患病率較高的人群；選擇年齡 30~64 歲 112 名志愿者（98 名完成試驗(yàn)，14名失訪）。用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法將男女各分成補(bǔ)鈣組和安慰劑組。安慰劑能滿足雙盲要求。兩組服藥率分別為82%和80%。
實(shí)例1.4的優(yōu)點(diǎn)，一是隨機(jī)分組后又對(duì)兩組年齡、體塊指數(shù)、收縮壓、舒張壓進(jìn)行了均衡性檢驗(yàn)；二是研究結(jié)果的推論范圍明確，即低鈣、高鹽、低動(dòng)物蛋白飲食、高血壓患高的人群；三是報(bào)告了14名失訪者；四是用服藥率評(píng)價(jià)受試者依從性。五是受試者和評(píng)價(jià)者的雙盲，避免主觀感覺和心理因素的影響。缺點(diǎn)為例數(shù)少（補(bǔ)鈣組51人，安慰劑組47人），降血壓效果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是假陰性。14名失訪者在兩組的分布情況不詳。如果失訪者集中在補(bǔ)鈣組，且失訪者均為補(bǔ)鈣后有效（或無(wú)效），則研究結(jié)果會(huì)“低估”或“高估”。血壓指標(biāo)僅報(bào)告了均數(shù)，沒有標(biāo)準(zhǔn)差，無(wú)法估計(jì)抽樣誤差和假陰性的概率。血壓指標(biāo)重復(fù)了24次 t 檢驗(yàn)，即使干預(yù)完全無(wú)效，重復(fù)20次，t 檢驗(yàn)也會(huì)有一次得到 P＜0.05（1/20）的陽(yáng)性結(jié)果，這個(gè)陽(yáng)性結(jié)果不能說明干預(yù)有效。
安慰劑和“雙盲”的作用是消除受試者、評(píng)價(jià)者主觀因素的偏倚。但沒有任何治療作用的安慰劑只能在缺乏可靠對(duì)照的情況下使用。在臨床新藥試驗(yàn)和新的預(yù)防措施評(píng)價(jià)時(shí)，使用當(dāng)前治療和預(yù)防效果最好的干預(yù)方法作為“安慰劑”，才能體現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果的先進(jìn)性和實(shí)用性。
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