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運動神經(jīng)元病的病因研究及診療現(xiàn)狀
運動神經(jīng)元病的病因研究及診療現(xiàn)狀劉志超 王雅潔 陳青松 曹國強 張偉
【摘要】 運動神經(jīng)元�。╩otor neuron disease,MND）是一組原因不明，選擇性損害脊髓前角細胞、腦干后組運動神經(jīng)元、皮質椎體細胞及錐體束的慢性進行性變性疾病。其病因至今未明，目前尚無肯定的治療方法，本文對近些年對MND基礎研究的相關進展及該病目前診療現(xiàn)狀，結合本科1例病例長達6年的治療經(jīng)驗并做一綜述。
【關鍵詞】 運動神經(jīng)元病；病因；診斷；治療；綜述
運動神經(jīng)元�。╩otor neuron disease,MND）是一組原因不明，選擇性損害脊髓前角細胞、腦干后組運動神經(jīng)元、皮質椎體細胞及錐體束的慢性進行性變性疾病[1].臨床兼有上和（或）下神經(jīng)元損害體征，以肌萎縮、肌無力、錐體束征的不同組合為主要臨床表現(xiàn)，其感覺和平滑肌功能一般不受影響或影響較晚。根據(jù)其病變部位不同可分為肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic latera1 sclel- osis,ALS），表現(xiàn)為上下運動神經(jīng)元的合并受累；進行性脊肌萎縮癥（progressive spinal musculm atrophy,PSMA），僅脊髓下運動神經(jīng)元受累；進行性球麻痹（progressive bulbar palsy,PBP），病變侵及腦橋和延髓的下運動神經(jīng)核和原發(fā)性側索硬化（primary lateral selerosis,PLS），選擇性地損害錐體束[2].病情呈慢性進行性發(fā)展，從癥狀表現(xiàn)開始，平均存活期僅為3——5年，多發(fā)生在老年期及老年前期，平均發(fā)病年齡為61歲，多為散發(fā)性，10%為家族性，為常染色體顯性遺傳，患病率為2/20萬——5/10萬[3],最終因呼吸肌無力或呼吸系統(tǒng)感染導致呼吸衰竭而死亡。目前本病的病因、發(fā)病機制及有效治療方法仍在研究探索階段，尚無逆轉病情的治療手段。該病患者因感覺系統(tǒng)不受侵犯而十分痛苦，被人們形象的稱為“漸凍人”,世界衛(wèi)生組織也將其列為與癌癥、白血病、類風濕、艾滋病齊名的五大絕癥之一。
1病因研究
現(xiàn)狀及相關學說概述本病自發(fā)現(xiàn)100多年來，隨著神經(jīng)科學的發(fā)展，特別是近20幾年，對運動神經(jīng)元病的病因和發(fā)病機制的認識不斷出現(xiàn)新的突破，同時誕生了許多對臨床診療有價值的學說。
1.1谷氨酸毒性學說谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的興奮性神經(jīng)遞質，其濃度過高會過度刺激受體，對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮性毒性作用。研究表明運動神經(jīng)元病患者腦脊液中的谷氨酸水平比對照組明顯增高，高于對照組2——3倍[4].谷氨酸轉運蛋白EAAT2的缺乏是導致谷氨酸高水平的主要因素之一，在轉基因G93A小鼠中，使其EAAT2過度表達可明顯延緩病情進展，此項結果為EAAT2的基因治療，各種誘導EAAT2蛋白和功能的藥物，增加EAAT2表達的脊髓神經(jīng)細胞和星型膠質干細胞的移植提供了理論依據(jù)[5].目前還認為，體內鈣超載也是由于谷氨酸的興奮毒性引起，而鈣超載可能是運動神經(jīng)元凋亡的重要原因[5].一系列大規(guī)模臨床試驗已經(jīng)證實：谷氨酸受體拮抗劑力魯唑可延長散發(fā)性運動神經(jīng)元病患者的生存期[6].進一步證實了谷氨酸興奮毒性與運動神經(jīng)元病的發(fā)病密切相關。
1.2自由基氧化學說自由基是生物體內各種物質反應產(chǎn)生的具有1個或者多個不成對電子的分子、原子、離子或化學基團，當某種原因引起自由基產(chǎn)生過多或者清除受阻，造成自由基在體內大量堆積，對生物體產(chǎn)生高度毒性。而神經(jīng)系統(tǒng)代謝過程需氧量高于其他組織，當大量自由基氧化奪取微環(huán)境氧分時，神經(jīng)細胞很容易發(fā)生變性甚至壞死。Wong等人[7]、Tohgi等人[8]及Aoyama等人[9]用不同的實驗方法證實ONOO-基團介導的酪氨酸硝化與運動神經(jīng)元病發(fā)病密切相關。另有研究證實，SOD1基因突變是導致部分運動神經(jīng)元病的原因，而SOD1的作用恰恰是清除O2-自由基[10].任何能夠改變SOD1結構的因素，都可能通過氧化途徑損傷運動神經(jīng)元，SOD1基因突變所造成的損傷也是通過改變SOD1結構實現(xiàn)的。還有研究表明，線粒體功能受損和氧化損傷在散發(fā)運動神經(jīng)元病中起著重要作用。
1.3遺傳因素運動神經(jīng)元病有10%左右為家族性常染色體顯性遺傳，SOD1基因突變與運動神經(jīng)元病的相關性已被公認，在家族遺傳病例中占20%左右，在散發(fā)病例中占1%——3%,迄今為止世界范圍內的ALS患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)139種基因突變，D90A是最常見的SOD1基因突變形式[11].正如上述氧自由基學說一直被認為是MND發(fā)病機制之一，但只有這一發(fā)現(xiàn)才使該學說得到了證實，并為此病的治療與研究開辟了一條全新的途徑。家族性運動神經(jīng)元病患者的其他基因突變研究近些年已經(jīng)取得了重要突破，最近一國際研究小組的研究發(fā)現(xiàn)：位于9號染色體的兩個基因變異與 運動神經(jīng)元病密切相關，該發(fā)現(xiàn)有望為診治該疾病帶來希望。
1.4自身免疫早在1986年Freddo等[12]在MND患者血清中發(fā)現(xiàn)了高滴度的抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1及GDlb單克隆IgM抗體。神經(jīng)節(jié)苷脂有調節(jié)神經(jīng)細胞功能的作用，也是細菌毒素的受體及自身抗體的作用靶位。有研究表明MND患者神經(jīng)元周圍和鞘內均存在對GM1的免疫反應，可能參與了MND的發(fā)病過程[13].但是盡管自身免疫障礙的證據(jù)逐年增多，但是免疫治療效果仍不肯定，甚至有專家把免疫抑制治療列為目前已經(jīng)證實對運動神經(jīng)元病無效的治療方法之列。
1.5環(huán)境因素環(huán)境因素和運動神經(jīng)元病有一定的關系，相當數(shù)量的流行病學調查顯示職業(yè)性或意外的、急慢性接觸鉛、汞和其他一些重金屬可引起腦病和運動神經(jīng)元病。工業(yè)化過程及廣泛使用含有機鉛的汽油使鉛的污染越來越嚴重，增加了普通人群神經(jīng)系統(tǒng)受損的機會。有研究表明長期暴露在鋁、錳元素飲食，而又缺乏鈣、鎂也是導致MND的發(fā)病率增高的原因之一。綜上諸多病因研究，仍沒有哪個領域能闡明MND的真正發(fā)病機制。目前研究人員已經(jīng)意識到，沒有單獨的一種假說或某一單獨因素能解釋所有運動神經(jīng)元病患者的發(fā)病原因，尋找不同機制之間的內在聯(lián)系才是未來探索疾病本質的關鍵所在。
2診斷進展
由于運動神經(jīng)元病的患病率較低，為2/20萬——5/10萬，所以在基層醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)生對本病學習了解及臨床經(jīng)驗相對匱乏，造成了相當多的病例早期誤診，既造成了治療成本的巨大浪費，又延誤了疾病的早期治療。所以筆者認為，首診醫(yī)生通過患者臨床表現(xiàn)及體征，作出初步判斷，并指導患者進行相關檢查至關重要，這也是明確診斷的第一步。由于本病的特殊性及其殘酷性，近些年來本病越來越受到醫(yī)學界及社會廣泛關注，MND國際聯(lián)盟組織于1997年始，選定在每年的6月21日舉行認識運動神經(jīng)元疾病的活動，來喚起世人對這一影響遍布全球的疾病的重視，并將這一天定為全球 “漸凍人”日，我國也成立了相關網(wǎng)站及救助機構，使得本病知曉率有了很大提高，同時大大降低了患者誤診率。MND的臨床診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理檢查、神經(jīng)影像學檢查。
2.1臨床表現(xiàn)進行性肌無力、肌萎縮是MND的主要臨床表現(xiàn)[13],起病表現(xiàn)主要有三個方面，最多見的就是60%——70%的患者是先從手的小肌肉萎縮開始的，表現(xiàn)是患者做些精細的小動作不靈活，如用鑰匙開門、給輪胎打氣時拔氣門芯、插秧等；還有一種情況是從下肢開始，走路腿有點絆，輕易就摔跟頭等，逐漸向上發(fā)展；另有一小部分，直接就是從球部功能異常開始，表現(xiàn)為言語不清楚，喝水嗆咳等，可能被患者誤認為是急性喉炎。這三種形式中，以上肢發(fā)病最為多見，下肢其次，球部發(fā)病相對較少，但都將逐漸發(fā)展至全身肌肉受累。本科此病例發(fā)病屬第一種情況，由于直接就診于三甲級醫(yī)院，被早期發(fā)現(xiàn)，并早期做出診斷。這個病比較獨特之處是肌肉萎縮、失去行動能力的同時，90%以上的患者智力和情感沒有任何變化，某種程度上來講這正是該病最殘酷的一點。
2.2神經(jīng)影像學檢查神經(jīng)影像學檢查主要依靠頭顱MRI,主要表現(xiàn)在T2皮質脊髓束區(qū)域呈高信號，邊界清晰，中央前回信號減低[14].但是該方法陽性率較低。德國學者Sach等應用彌散張力磁共振成像技術進行研究，結果表明該技術能早期發(fā)現(xiàn)ALS上運動神經(jīng)元損害[15].神經(jīng)影像學檢查目前在MND診斷中的價值仍體現(xiàn)在鑒別診斷中，頸椎病、脊髓空洞癥、延髓空洞癥等是需要與MND相鑒別的臨床表現(xiàn)常有相似之處的疾病，而最終排除要靠MRI.特別是對排除頸椎等疾病引起的前腳損害頸椎MRI顯得十分重要[16].
2.3神經(jīng)電生理檢查 神經(jīng)電生理檢查是MND主要診斷和鑒別診斷手段，也是判斷療效和病情進展的有效方法，還可為臨床提供疾病病理生理改變的重要信息。神經(jīng)電生理異常已經(jīng)被納入MND的E1 Escorical標準中，同時，肌電圖有助于判斷患者的預后和選用輔助器械（如BIPAP）的時機[17].崔麗英等[18]報告了68例MND的單纖維肌電圖（SFEMG）改變，對68例（男43例，女25例）經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理檢查測定證實的MND患者進行了伸指總肌SFEMG測定并與年齡匹配的正常人對照，結果顯示所有患者感覺神經(jīng)傳導速度測定均正常，肌電圖（EMG）為廣泛神經(jīng)源性損害。SFEMG檢查發(fā)現(xiàn)，顫抖值（Jitter）增寬，顫抖增寬程度和阻滯百分比與臨床上伸指總肌肌肉無力的程度和預后明顯相關。若電生理診斷技術檢測胸鎖乳突肌、舌肌有神經(jīng)源性損害，則應高度懷疑ALS.無球部肌肉受累者胸鎖乳突肌EMG的異常率高于有球部受累癥狀者，進一步提示胸鎖乳突肌的神經(jīng)支配不單純來自腦干神經(jīng)核，還來自高頸髓。因此，頸段脊髓MRI檢查對排除其他診斷（如頸椎等疾病所引起的前角損害）十分重要 .近來研究提示，其他肢體和脊旁肌有助于MND的診斷。國外學者強調了運動單位計數(shù)（motorunitnumber estimation,MUNE）在早期診斷中的價值[19],是測量運動神經(jīng)元損失數(shù)量的重要電生理技術[20],該方法不需針電極，屬于無創(chuàng)性檢查。Aggarwal等[21]對19例無癥狀的家族性SOD1基因突變的攜帶者和34例無SOD1基因突變家族成員進行了3年以上隨診，并進行上肢拇短展�。ˋPB）和下肢趾短伸�。‥DB）的MUNE雙盲測定（受試者和檢測者均不知是否為SOD1攜帶者）。在隨診過程中，有2例SOD1基因突變攜帶者出現(xiàn)肌無力，結合以往測定的MUNE結果發(fā)現(xiàn)在肌無力出現(xiàn)前幾個月即有運動單位丟失，并隨肌無力加重運動單位呈進行性減少。而在非攜帶者中MUN測定均無異常改變。該結果提示臨床癥狀的出現(xiàn)通常是在運動單位突然丟失后。該發(fā)現(xiàn)對進一步研究運動單位丟失的機制和進行藥物預防或治療有重要意義。
3治療現(xiàn)狀
運動神經(jīng)元病作為一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性致死性疾病，目前尚無將其治愈的有效治療方法。但發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元病100多年以來，人們一直與它頑強斗爭，嘗試了近百種藥物進行治療。隨著神經(jīng)科學的發(fā)展，對該病病因、病理生理學的深入認識，人們在無數(shù)次挑戰(zhàn)中取得了一系列令人矚目的成就。目前主要的治療包括病因治療、對癥治療和多種非藥物的支持治療。
3.1病因治療迄今為止世界范圍內的諸多大樣本臨床試驗中，僅有力魯唑（Riluzole）[22]在18個月的研究期間，可延緩病情進展，但不能阻止病情或逆轉病情。研究表明，早期使用利魯唑的患者相對于沒有使用利魯唑的患者死亡風險降低了67%.該藥已經(jīng)獲得美國食品藥品管理局（FAD）批準用于MDN治療，美國神經(jīng)病學學院根據(jù)I級證據(jù)的制定的臨床指南推薦力如太治療用于明確的和很可能的ALS患者（癥狀持續(xù)時間少于5年，F(xiàn)VC預測值>60%和沒有氣管切開）。英國臨床最佳國立研究所（NICE）制定指南也推薦使用力如太作為ALS患者重要的和有價值的治療。目前歐美大多數(shù)ALS患者在使用力如太，并且已經(jīng)納入了醫(yī)療保險用藥范圍。在國內引起昂貴的價格使其應用范圍受到了限制（目前仍屬非醫(yī)保用藥），近幾年我國醫(yī)師協(xié)會、各個MND研究機構、慈善機構聯(lián)合成立藥物救助計劃，但范圍十分有限，眾多患者仍在期待該藥品納入醫(yī)保。力如太（力魯唑）是一種谷氨酸抑制劑，可阻斷谷氨酸能神經(jīng)的傳遞，其作用機制在上述谷氨酸毒性學說中已經(jīng)闡述，這里不再贅述。然而，近百種研究過的MND藥物治療中多數(shù)是不成功的。盡管MND患者存在免疫障礙的證據(jù)逐年增多，但是免疫治療效果均不肯定。具有代表的藥物為環(huán)磷酰胺，目前已被列為無效之列。前幾年研究熱點藥物如碳酸鋰、鈣離子和鈉離子通道阻滯劑（尼莫地平和拉莫三嗪）、神經(jīng)營養(yǎng)藥物（維生素C、甲鈷胺）等均在不同的臨床試驗中證實對本病無效�；蛲蛔兒蜕窠�(jīng)干細胞移植領域在歐美許多國家仍在研究之中，近年來取得了重大突破，同時也寄托著攻破這一人類難題的希望。神經(jīng)干細胞可以促進神經(jīng)系統(tǒng)功能改善，促進髓鞘再生，為MND的治療提供了新的治療手段。一項最新研究，美國研究者先從患者的皮膚中提取了致病細胞，對其進行基因改造，然后將改造后的細胞注入患有MND患者的大腦中�？茖W家高興地發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過基因改造的細胞在人體內能夠正常工作。這項實驗結果為人類將來對抗基因疾病打開了大門，未來醫(yī)生只要從患者體內提取細胞，并進行基因改造，注入患者體內就可以治療遺傳疾病，由于細胞來源于患者本身，因而在患者體內不會產(chǎn)生排異反應。
3.2非藥物的支持治療本科現(xiàn)在院1例MND患者，2005年發(fā)病，早期做出診斷，并應用力如太治療，輔助維生素E、輔酶Q10、左卡尼汀等藥物，但病情逐漸進展，2008年初出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽及構音障礙并逐漸進展，2008年12月出現(xiàn)呼吸困難，痰液咳不出，來本院行血氧飽和度監(jiān)測示45%,緊急行氣管切開，充分吸痰后生命體征逐漸恢復，并間斷呼吸機輔助呼吸至今，在住院期間結合該病的研究進展給予了及時、充分、先進的對癥支持治療。分述如下。
3.2.1呼吸支持近些年，無創(chuàng)雙腔正壓通氣（BiPAP）早期使用已經(jīng)成為許多國家的通用標準，它能主動輔助患者的吸氣相，使患者吸氣舒適、省力。BiPAP無創(chuàng)通氣的早期使用可以顯著延長MND患者的生存率和減慢用力肺活量（FVC）的衰退[23].所以MND患者診斷以后應注意復查，一般以3個月為單位，尤其是重視球部功能受損情況及呼吸功能受損情況至關重要，而二者功能受損早期往往表現(xiàn)并不明顯，當FCV低于50%——70%時或者有飲水嗆咳、咳嗽無力、反射減弱等情況應盡早使用PiPAP無創(chuàng)通氣，這可以明顯改善患者的臨床癥狀及缺氧情況。本科患者就是因為在球部功能和呼吸功能受損前期沒有及時復查監(jiān)測呼吸功能（FVC），而導致入院時的吸入性窒息及肺部感染。隨著病情的進一步發(fā)展，患者的呼吸肌麻痹進行性加重以及并發(fā)呼吸道感染等因素，至疾病終末期常常需行氣管插管或氣管切開機械通氣。氣管管開切開指征：（1）呼吸困難，呼吸減弱或消失；（2）呼吸衰竭合并嚴重意識障礙；（3）呼吸頻率>40次/min或<5次/min;（4）血氣分析在吸氧40%時，PaO2<50 mmHg,PaCO2 >60 mmHg.通過本科病例筆者觀察，MND患者并不是一旦氣管切開必須機械通氣，氣管切開患者之中有相當數(shù)量是因為球部功能受損而導致氣道阻塞，發(fā)生緊急情況下行氣管切開，這樣在氣管切開后，生命體征平穩(wěn)后往往可以成功脫機，本例患者在氣管切開第2天成功脫機。脫機后監(jiān)測血氧飽和度、心率，患者出現(xiàn)血氧飽和度下降，呼吸費力，心率增快時再次給予呼吸機輔助呼吸，或者間斷定時輔助。其目的是減少患者呼吸肌負擔，降低呼吸肌耗氧量，從而延緩病情進展。
3.2.2腸內營養(yǎng)支持患者一旦出現(xiàn)球麻痹或功能受損，勢必日趨威脅經(jīng)口進食的風險，包括上面提及的吸入性肺炎、呼吸道阻塞、咽喉部感染等。目前經(jīng)皮內鏡胃造口術（PEG）已經(jīng)廣泛開展，大多數(shù)的神經(jīng)科醫(yī)師認為這是一個有益的進步，早期行PEG手術可以有效降低上述風險，從而延長氣管切開的時間。但是尚無一項關于PEG和其他經(jīng)管進食法的生存率、營養(yǎng)狀況、生活質量有無差別的循證研究證明這一點。本病例入院后采用胃管注入勻漿普食的方法給予腸內營養(yǎng)支持，數(shù)年來監(jiān)測生化指標正常，營養(yǎng)狀況良好，患者在下胃管后2周內適應，胃管每3周更換1次，患者能夠配合。從中吸取的教訓是，患者有球部受損表現(xiàn)，或者體重減輕和進食興致喪失就應盡早胃管飲食或行PEG,沒必要等到患者病情危急才采取措施，人工喂養(yǎng)的觀念需早些向患者介紹以便患者接受。另外，無論哪種途徑膳食營養(yǎng)搭配都是必須注意的，鼻飼流質飲食配方很多，但認為在日常普食的基礎上加強蛋白攝入、適當脂類攝入是接近經(jīng)口營養(yǎng)攝入的，方法是，食物用攪拌機打成糊狀流食。
3.2.3護理照料
3.2.3.1生命體征的監(jiān)測給予持續(xù)心電監(jiān)護，監(jiān)測心律、血壓、氧飽和度、呼吸的變化，因患者病情累及了呼吸肌，都有不同程度的呼吸困難，對呼吸的監(jiān)測非常重要，發(fā)現(xiàn)異常及時對癥處理，氣管切開患者更要密切觀察，特別是在脫機狀態(tài)下，患者不能表達，出現(xiàn)呼吸困難如果不能及時發(fā)現(xiàn)，患者可能很快就無助的死去。上機狀態(tài)下注意觀察呼吸機參數(shù)，特別是氣道壓力，高壓或低壓機器會發(fā)出報警，應盡快采取措施。
3.2.3.2呼吸道的管理患者由于呼吸肌無力不能有效清理呼吸道，再加上使用機械通氣，護士要積極做好呼吸道護理。定時翻身拍背，濕化氣道，吸除呼吸道分泌物，氣管切開者注意無菌操作。使用呼吸機時，要熟練掌握操作，及時處理各種報警，監(jiān)測血氣和胸片報告，調整呼吸機參數(shù)，保證患者用氧安全，長期呼吸機輔助呼吸患者，可以采用膨肺技術模擬人工咳嗽[24],可以有效清除肺泡內及小氣道分泌物。
3.2.3.3心理護理此病為慢性病，逐漸影響患者的運動功能和個人生活自理能力，但高級神經(jīng)活動不受影響，因此應加強心理護理，鼓勵患者保持積極樂觀的生活態(tài)度，積極配合治療和護理。運用心理學知識對其心理問題進行評估和評分，主動與患者交談，了解心理活動，滿足其心理需要。介紹成功病例，增加患者戰(zhàn)勝疾病的信心。
3.2.3.4功能鍛煉患者都有不同部位不同程度的肌力減退或完全喪失，加強功能鍛煉延緩肌肉萎縮、關節(jié)僵硬也非常重要。每2h翻身按摩肢體，活動關節(jié)，鼓勵患者主動握拳，作深而慢有效呼吸運動，鍛煉呼吸肌，保證和維持肌肉正常功能，癱瘓患者將肢體擺放為功能位，定時活動肢體，被動功能鍛煉防止關節(jié)僵硬。
3.2.3.5飲食護理采用勻漿普食，盡量給予高熱量、高蛋白、富含維生素、易消化的飲食，少量多餐，加強患者的營養(yǎng)，能提高疾病的耐受力，對本病有積極意義，注意營養(yǎng)均衡，監(jiān)測營養(yǎng)指標。
3.2.3.6健康指導運動神經(jīng)元疾病是一種慢性、進行性疾病，因此對于早期患者要提倡患者及家屬的自我保健。遵醫(yī)囑按時服藥，不能隨意停止或改變服藥時間。注意保暖和休息，預防感冒，家中備好簡易急救器械，如家用呼吸機、吸痰器等，以備應急使用。保持與醫(yī)務人員的通訊聯(lián)系，遇到緊急情況時有科學的指導，避免和減少不良后果的發(fā)生。
4展望
隨著神經(jīng)科學的迅猛發(fā)展，隨著人們對MND發(fā)病機制不斷深入的理解，相信在不久的將來將會出現(xiàn)使“漸凍人”融化的治療方法。近幾年研究者們致力于基因領域及肝細胞領域的研究，并已經(jīng)取得了矚目的成就，但還有許多障礙需要克服。應該與時俱進，了解并掌握科研動態(tài)，隨時調整診療方法，在病因及發(fā)病機制尚未明了之際，非病因支持治療可有效提高患者生活質量，延長生存時間，對于患者而言也應該樂觀堅強地面對疾病，等待醫(yī)學發(fā)展。
【參考文獻】
1王維治。神經(jīng)病學，第5版。北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:221-224.
2崔榮太，蒲傳強。運動神經(jīng)元病診療的研究進展。國外醫(yī)學·內科學分冊，2006,33:442-444.
3陳灝珠。實用內科學。北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:2659.
4Gadea A,Lopez-Colome AM.Glial transporters forglutamate,glycine and GABA 1.glutamate transporters.J Neurosci Res,2001,63（6）：453-460.
5Appel SH,Beers D,Siklos L,et all Calcium:the Darth Vader of ALS.Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neugon Disord 2001,2（Suppl 1）：47-54.
6Ferrarese C,Sala G,Riva R,et al.Decreased platelet glutamate uptake in patients with amyotrophic lateral sclerosis.Neurology,2001,56（2）：270.
7Wong NK,Styong MJ.Nitrieoxidesy thase expression incervical spinalcordinspor adic amyotrophic lateral sclerosis.Eur J Cell Biol,1998,77:338.
8Tohgi H,Abe T,Yamayaki K,et a1.Remarkable increasing in cerebro spinal fluid 3nitrotyr osine inpatients with amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neuro,1999,46:129.
9Aoyama K,Matsubara K,Fujikawa Y,et a1.Nitration of manganese superaxide dismutase in cerebrospinal fluid sisamarker for peraxynitritemediate doxidatlve stress In neuro degenerative disease.Ann Neurol,2000,47:524.
10Ferrante RJ,Shinobu LA,Schulz JB,et a1.Increased 3nitratyrasine and oxidative damage in mice with a human copperzine superoxide dismutase mutation.Ann Neurol,1997,42:326.
11Subramaniam JR,Lyons WE.Mutant S0D1 causes motor neuron di- sease independent of copper chaperone - mediated copper loading .Nat-Neumsci,2002,5（4）：301-307.
12Feddo L,Robert K,Latov,et al.Gangliosides GMI and GDI bare antigens for IgM M-protein in a patient with motor neuron dis ease.Neurology,1986,36:454-458.
13楊望清，郭洪志。運動神經(jīng)元病的研究進展。前衛(wèi)醫(yī)藥雜志，2000,17（2）：124.
14陳生弟。神經(jīng)變性性疾病。北京：人民軍醫(yī)出版社，2002:224-236.
15Sach M,Winkler G,Glauche V.et al.Diffusion tensor MRI of early upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis.Brain,2004,127:340-342.
16許賢豪。肌無力基礎與臨床。北京：中國協(xié)和大學出版社，2003:138-149.
17樊東升。臨床神經(jīng)電生理在運動神經(jīng)元病中的作用。實用醫(yī)學進修雜志，2007,35（1）：1-2.
18崔麗英，湯曉芙，劉明生，等。單纖維肌電圖在68例運動神經(jīng)元病患者中的研究。中華神經(jīng)科雜志，2002,35:290-293.
19Pouget J.Clinical neurophysiology for estimation of progression and prognosis in ALS.Rev Med Liege,2004,59（Suppl 1）：32-37.
20Miller TM,Kogelnik AM,Olney RK.Proposed modification tO data analysis for statistical motor unit number estimate.Muscle Nerve,2004,29:700-706.
21Aggarwal A,Nicholson G.Detection of preclinical motor neurone loss in S0D1 mutation carriers using motor unit number estimation.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,73:199-201.
22Bryson HM,Fulton B,Benfield P.Riluzole.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in amyotrophic lateral sclerosis.Drugs,1996,52:549-563.
23鈕善福。 提倡實行個體化保護性機械通氣。 中華結核和呼吸雜志，2002,25:1351.
24喬安花，席淑華，邵小平。 運動神經(jīng)元病患者8年呼吸機治療的氣道護理。中華護理學雜志，2010,45（5）：423.
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