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急性腦梗死溶栓治療新進(jìn)展
[關(guān)鍵詞] 腦梗死 溶栓治療健康網(wǎng)訊:
劉銳 楊旭 姜燕
天津天士力集團(tuán)生物技術(shù)和生物制品研發(fā)中心 天津 300402
腦梗死是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，是長(zhǎng)期致殘的首位病因 , 其死
亡率排在心肌梗死和癌癥之后 , 位居第三位的疾病。形成腦梗死的決定性因素是
腦組織局部缺血的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。 75% 的腦梗死是由于急性血栓形成或其
它部位的血栓轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致局部腦血管閉塞造成的 [1] 。腦梗死溶栓治療就是為早
期再通閉塞動(dòng)脈，恢復(fù)血供，盡量挽救神經(jīng)功能。隨著神經(jīng)病學(xué)和溶栓劑的研究和
發(fā)展，溶栓治療已經(jīng)成為降低梗死面積和致殘率的最有效方法，特別對(duì)中、重度神
經(jīng)障礙的病人療效尤為顯著 [2] 。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和生物制藥技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)研
發(fā)出更先進(jìn)的新型溶栓藥物，如國(guó)外應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（ rtPA ）、
重組尿激酶原（ rpro-UK ）等進(jìn)行的腦梗溶栓治療的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)，都取得良
好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本文就目前國(guó)內(nèi)外腦梗死溶栓治療的新進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。
1. 溶栓治療的時(shí)間窗 [3]
缺血腦組織的病理?yè)p傷呈漸進(jìn)性發(fā)展 , 因此溶栓時(shí)機(jī)有時(shí)間限度，即時(shí)間窗
。 Astrup 等于 1981 年提出缺血半暗帶理論為時(shí)間窗的存在提供了理論基礎(chǔ)。該
理論認(rèn)為缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)化過(guò)程，如果能及時(shí)恢
復(fù)血供，缺血半暗區(qū)的大部分腦細(xì)胞可以避免缺血性壞死。但時(shí)間窗仍是目前國(guó)內(nèi)
外學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，至今不能統(tǒng)一。最近應(yīng)用核磁掃描成像（ MRI ）和正電子
發(fā)射斷層掃描（ PET ）等研究認(rèn)為 3- 6 小時(shí)內(nèi)溶栓治療是十分有效的 [1] 。
NINDS （ the National Institute of Neurological Disorders and Stoke ）的
靜脈溶栓時(shí)間窗為 3 小時(shí)； ATLANTIS （ the Alteplase Thrombolysis for No
n Interventional Therapy in Ischemic Stroke ）設(shè)計(jì)靜脈溶栓時(shí)間窗為 3-5
小時(shí)； ECASS （ the Europe Cooperative Acute Stroke Study ）靜脈溶栓時(shí)間
窗為 6 小時(shí)； PROACT Ⅱ（ Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ）
試驗(yàn)設(shè)計(jì)動(dòng)脈內(nèi)溶栓時(shí)間窗為 6 小時(shí)。比較上述試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn) : 時(shí)間窗為 6 小
時(shí)的溶栓出血率略高于 3 小時(shí)，但無(wú)顯著性差異。不同個(gè)體對(duì)缺血的耐受能力不
同，故時(shí)間窗有個(gè)體差異 [4] 。目前認(rèn)為，頸動(dòng)脈腦梗死動(dòng)脈溶栓治療的時(shí)間窗
為 3-6 小時(shí)；基底節(jié)動(dòng)脈、大腦后循環(huán)的梗死和側(cè)枝循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以
適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間窗 [5 ， 6] 。 Hill 指出：“時(shí)間就是大腦，時(shí)間就是生命�！�
2. 溶栓治療的主要方法
2.1 靜脈溶栓 [7]
靜脈推注或靜脈滴注仍是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的溶栓方法。靜脈溶栓要求的
技術(shù)設(shè)備簡(jiǎn)單、方便快捷、操作技術(shù)容易掌握、創(chuàng)傷相對(duì)較小、可在短時(shí)間內(nèi)完成
、費(fèi)用較低、患者易于接受。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對(duì)纖溶系統(tǒng)影響大，出血
較多，尤其對(duì)大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比較適合彌散性微血栓的
溶栓。
2.2 動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療
2.2.1 超 選擇性動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療： 動(dòng)脈溶栓的一般方法是采用 Seldinger
技術(shù)穿刺股動(dòng)脈或頸動(dòng)脈，借助 DSA 圖像示蹤，將微導(dǎo)管導(dǎo)航進(jìn)入腦血管，可進(jìn)
行超 選擇性動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療 [1][5] 。大腦中動(dòng)脈是高度特異性的、易形成血栓
栓塞的部位，在腦梗發(fā)作 6 小時(shí)內(nèi)施行動(dòng)脈內(nèi)溶栓，能夠在腦組織不可逆性損傷
之前對(duì)缺血性腦組織進(jìn)行缺血再灌注，從而改善腦梗的預(yù)后 [1][8] 。超 選擇性
動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療 用藥劑量小、局部藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時(shí)間短、對(duì)
纖溶系統(tǒng)影響小、時(shí)間窗長(zhǎng)，較為適合大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術(shù)
后暫不適宜靜脈溶栓的患者 [6][7] 。但動(dòng)脈溶栓需要 DSA 等昂貴的檢查設(shè)備、
操作復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)、需訓(xùn)練有素的介入和神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)師的配合，這 使得動(dòng)脈溶栓
難以在更多醫(yī)院開(kāi)展，甚至許多符合條件的病人也不能及時(shí)被施行動(dòng)脈溶栓治療
[6][7] 。
最近幾年的研究證明腦梗死動(dòng)脈內(nèi)溶栓較靜脈內(nèi)溶栓的血管再通率高，為 55
-78% 。根據(jù) Rejane C [6] 等對(duì) 1988 年至 2002 年的 27 個(gè)動(dòng)脈溶栓試驗(yàn)的總
結(jié)（其中包括 852 例動(dòng)脈溶栓患者和 100 例對(duì)照患者），再通率較高為 72.2%
，死亡率較低（ 27.2% :40% ），癥狀性顱內(nèi)出血率略高（ 9.5%:9.3% ）。結(jié)論
認(rèn)為：腦梗死動(dòng)脈溶栓的臨床療效顯著。動(dòng)脈溶栓組較對(duì)照組有較好的預(yù)后 ，再
通率較高 ( 72.2% ) ；死亡率較低（ 27.2%:40% ）。
2.2.2 動(dòng)脈溶栓輔以機(jī)械性的血栓破碎術(shù) [9][10] ：國(guó)外最新研究的動(dòng)脈溶
栓輔助血管內(nèi)機(jī)械性裝置，在注入溶栓劑的同時(shí)實(shí)施機(jī)械性血栓破碎術(shù)，并把溶解
的血栓抽吸出來(lái)。對(duì)于病情嚴(yán)重即 NIHSS （ National Institutes of Health S
troke Scale ）評(píng)分≥ 16 ，時(shí)間窗超過(guò) 3 小時(shí)，近期有過(guò)大手術(shù)史，不適合靜
脈溶栓，腦 CT 顯示大腦中動(dòng)脈的梗塞面積小于 1/3 的病例，可以考慮用動(dòng)脈溶
栓，如血管不通可以再輔以機(jī)械性血栓破碎的方法。用 Reteplase ，以 1U/5min
的速度動(dòng)脈內(nèi)注入，最大劑量 4U 。當(dāng)輸入 2U 后，如果仍然有部分梗阻或完全
梗阻的，開(kāi)始施行機(jī)械性血栓破碎術(shù)，并根據(jù)溶栓的效果考慮是否增加劑量。這種
方法可以增加腦梗的再通率和臨床治療效果。主要優(yōu)點(diǎn)是溶栓藥的劑量小，腦出血
的危險(xiǎn)性降低。 Barnwell 等動(dòng)脈輸入 UK 輔以機(jī)械性的血栓破碎術(shù)的研究結(jié)果認(rèn)
為， 69% 的病人 48 小時(shí) NIHSS 評(píng)分降低 4 分以上， Ringer 等動(dòng)脈溶栓術(shù)后
輔以血管擴(kuò)張術(shù)研究結(jié)果 30 天的 NIHSS 評(píng)分平均降低 7.0 ± 14.2 。 Yonyam
a 等在動(dòng)脈溶栓后輔以血管擴(kuò)張術(shù)可以提高再通率，沒(méi)有腦出血發(fā)生，還可以激活
人體內(nèi)在的溶栓系統(tǒng)，尤其是受累血管的遠(yuǎn)程部位。 2.2.3 動(dòng)、靜脈聯(lián)合溶栓 [
4][11] ：由于靜脈溶栓對(duì)頸動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈等大血管梗死的再通率較低，目前
主張選擇動(dòng)脈內(nèi)溶栓，但動(dòng)脈內(nèi)溶栓的操作復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)，甚至?xí)诓僮髦绣e(cuò)過(guò)
最佳溶栓時(shí)間窗。最近 EMS Bridging （ Emergency Management of Stroke Bri
dging ）試驗(yàn)設(shè)計(jì)溶栓方案為動(dòng)、靜聯(lián)合溶栓治療與單獨(dú)動(dòng)脈溶栓對(duì)照。即病人頸
動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈腦梗死后，先用 rtPA （ 0.6mg/kg ）靜脈滴注，若病人癥狀無(wú)
明顯改善，行 MRI 掃描確定有梗死異常改變之后，再行血管造影找到血栓梗阻的
部位，隨后應(yīng)用 rtPA （ 0.3mg/kg ）或 Pro-UK （ 750,000 U ）進(jìn)行動(dòng)脈溶栓
。該試驗(yàn)入選病人 17 例，血管造影 TIMI3 級(jí)開(kāi)通為 6/11 ，對(duì)照組為 1/10 ；
顱內(nèi)出血率為 4.4% ，低于 NINDS 臨床試驗(yàn)報(bào)道的出血率。 Robert 等 1998 年
9 月到 1999 年在 EMS Bridging 試驗(yàn)之后設(shè)計(jì)動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓試驗(yàn)方案為動(dòng)靜
脈的 rtPA 給藥的總劑量為 0.9mg/kg ，首先靜脈溶栓以 0.6mg/kg 計(jì)算，先靜脈
推注總量的 15% ，剩余的劑量（ 85% ）在 30 分鐘內(nèi)靜滴；隨后的局部動(dòng)脈溶栓
用 rtPA 0.3mg/kg 或 24mg （微導(dǎo)管動(dòng)脈先給藥 2-5mg ，然后以 10mg/h 的速度
推藥， 2 小時(shí)內(nèi)完成）。入選 20 個(gè)病情較重 NIHSS 評(píng)分為 13-31 頸動(dòng)脈梗死
的病人。結(jié)果有 65% 的病人 MRS （ Modified Rankin Scale ）評(píng)分為 0-2 （注
： <2 分為有輕微或無(wú)神經(jīng)功能障礙）， 1 例因發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。結(jié)果表明
，短時(shí)間內(nèi)用動(dòng)靜脈溶栓（ IV/IA ）治療急性頸內(nèi)動(dòng)脈梗死可以提高血管再通率
，但還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)探索和證實(shí)。
2.3 溶栓聯(lián)合血管內(nèi)超聲波治療 [10] 近來(lái)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道引用血管內(nèi)超聲波
配合動(dòng)脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，初步的結(jié)果顯示這種聯(lián)合治療可以加速
血栓溶解和實(shí)現(xiàn)腦缺血再灌注。成為一項(xiàng)新的研究方向，值得進(jìn)一步大規(guī)模的臨床
試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。
3. 溶栓藥物
現(xiàn)有的溶栓藥物都是通過(guò)激活人體內(nèi)在纖溶系統(tǒng)而起作用，隨著溶栓藥物研究
的不斷進(jìn)展，已經(jīng)或正在開(kāi)發(fā)的第二代甚至第三代具有纖維蛋白特異性更強(qiáng)的溶栓
藥物，為急性腦梗死的溶栓治療帶來(lái)了新希望，以下簡(jiǎn)要介紹目前國(guó)內(nèi)外用于腦梗
死溶栓治療的藥物
3.1 尿激酶（ UK ）
尿激酶（ UK ）是目前國(guó)內(nèi)溶栓最常用的溶栓藥物，它是一種蛋白水解酶，呈
雙鏈型。既可裂解血栓表面的纖維蛋白，又可裂解游離于血液中的纖維蛋白，破壞
凝血系統(tǒng)，在臨床上出血并發(fā)癥較多。我國(guó)“九五”攻關(guān)課題“急性腦梗死（ 6h
以?xún)?nèi)）的靜脈溶栓治療”的第二階段為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床
研究 [12] ，評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)尿激酶（ UK ）治療超早期急性腦梗死的療效。全國(guó) 51 個(gè)
中心，入選 511 例病人， 465 例符合條件進(jìn)入療效分析，分 A 、 B 、 C 三組
。其中 A 組為治療組，用 UK150 萬(wàn) U 溶于 100-200ml 生理鹽水靜脈滴注； B
組，為治療組，用 UK100 萬(wàn) U ，用法同前； C 組，為安慰劑生理鹽水 100-200
ml 滴注。試驗(yàn)結(jié)果，（ 1 ）采用歐洲卒中量表（ ESS ）， A 、 B 兩組溶栓后
的 ESS 分值迅速增加，至 90d 時(shí)差異最明顯，與對(duì)照組成顯著差異（ P=0.02 ）
；（ 2 ）腦出血發(fā)生率， A 組 21/155(13.55%) ， B 組 14/162(8.65%) ， C
組 10/148(6.76%) ；（ 3 ）死亡率： A 組 16 例 (9.14%);B 組 19 例 (10.73
%) ； C 組 10 例 (6.10%) ；（ 4 ）致殘率：將 ESS 得分＜ 50 分定為殘疾，
則 3 個(gè)月后（ 90d ）的致殘率分別為， A 組 7 例 (5.34%) ， B 組 9 例 (6.
57%) ， C 組 18 例 (14.06%) ，三組間差異顯著（ P=0.034 ）。因此，“采用
人尿提取的尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有效的，用量以 150 萬(wàn) U 優(yōu)
于 100 萬(wàn) U ，如果嚴(yán)格掌握適應(yīng)征，該療法相對(duì)較為安全” [12] 。
3.2 鏈激酶 (SK)
SK 是從 C 組β溶血性鏈球菌培養(yǎng)過(guò)程中產(chǎn)生，它不直接激活纖溶酶原，而是
通過(guò)形成 1:1 的 SK 纖維蛋白溶解原復(fù)合物再使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶， SK 因
其具有抗原性。國(guó)外 多個(gè)研究中心曾用 SK 進(jìn)行腦梗死急性期治療，其中意大利
、歐洲和澳大利亞等試驗(yàn)組 [13] ，分別選取 622 例、 310 例和 340 例患者，
均在發(fā)病 4-6 h 內(nèi)，靜脈給予 SK 1.5 MIU ，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林
；結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組癥狀無(wú)明顯改善，而腦出血的發(fā)生率和病死率卻明顯
高于對(duì)照組。因此 SK 不宜用于腦梗死的溶栓治療。 美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和神經(jīng)學(xué)會(huì)顧
問(wèn)委員會(huì)對(duì)急性缺血性腦梗死的治療建議中不推薦 SK 溶栓，國(guó)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)亦如此。
3.3 重組組織型纖溶酶原激活劑（ rtPA ）
tPA 由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，它可以激活纖溶酶原進(jìn)而促進(jìn)纖維蛋白的降解
， 是特異性的纖維蛋白溶解劑。 rtPA 有 Alteplase 和 Retavase 兩種， Alte
plase 是用重組技術(shù)從哺乳動(dòng)物細(xì)胞中提取出來(lái)的，而 Retavase 是用重組技術(shù)從
大腸桿菌中提取出來(lái)的。二者相比，后者與纖維蛋白有較弱的親和力 [7] 。 NIN
DS 于 1995 年完成用 t-PA 靜脈內(nèi)溶栓與安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，治療發(fā)病在 3 小時(shí)內(nèi)
的急性腦梗死，隨機(jī)入組 624 例病人。臨床方案 :tPA 0.9mg/kg （最大 90mg ）
10% 劑量推注，余量 60 分鐘內(nèi)靜脈點(diǎn)滴。試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，盡管 tPA 溶栓治療在
36 小時(shí)內(nèi)的顱內(nèi)出血為高達(dá) 6.4% ，但對(duì)于 3-12 個(gè)月的神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)非常
明顯。 NINDS 認(rèn)為 rtPA 對(duì)大多數(shù)腦梗死病人有作用，包括 NIHSS 評(píng)分大于 20
的病人，但盡管評(píng)分高的病人當(dāng)時(shí)的溶栓效果可能較好，然而遠(yuǎn)期療效較差。 N
IHSS 評(píng)分大于 20 的腦梗死病人 3 個(gè)月內(nèi)死亡率為 48% ，另外 21% 有較嚴(yán)重的
神經(jīng)功能障礙（ MRS 評(píng)分為 4 或 5 ）。同時(shí) NINDS 試驗(yàn)研究認(rèn)為越早期溶栓，
療效越好，腦梗發(fā)作后 3 小時(shí)靜脈內(nèi)輸入 rtPA 有較好的預(yù)后，但超過(guò) 3 小時(shí)靜
脈內(nèi)輸入沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，而且對(duì)那些大血管梗阻的靜脈內(nèi)溶栓也沒(méi)有多大幫助
[14] 。正是根據(jù)該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó) FDA 于 1996 年正式批準(zhǔn) tPA 用于癥狀發(fā)
作后 3 小時(shí)內(nèi)腦梗死的靜脈溶栓治療藥物，劑量為 0.9mg/kg 最大劑量為 90mg
。 [15]
3.4 重組單鏈型尿激酶原（ rpro-UK ）
重組尿激酶原（ rpro-UK ） [16] 是由 411 個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈尿激酶
型纖溶酶原激活劑，能特異地與血栓部位的纖維蛋白結(jié)合，并被血栓部位存在的微
量纖溶酶限制性水解成雙鏈尿激酶而呈現(xiàn)活性，后者再將血栓吸附的纖溶酶原轉(zhuǎn)化
成纖溶酶。通過(guò)一連串的酶促反應(yīng)， rpro-UK 的活性大大增加，引起血栓局部的
纖溶現(xiàn)象，而對(duì)全身纖溶系統(tǒng)活性影響較小，其特殊的血栓專(zhuān)一性可減少全身出血
和腦出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。 PROACT II
設(shè)計(jì)隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，在美國(guó)和加拿大 45 個(gè)中心進(jìn)行 [17] 。試驗(yàn)
選擇發(fā)病 6 小時(shí)以?xún)?nèi)大腦中動(dòng)脈梗死的病人，隨機(jī)進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)用 rproUK6mg 溶栓
，并聯(lián)合靜脈用肝素治療組，和單獨(dú)靜脈用肝素對(duì)照組。血管造影選擇了 180 個(gè)
病人， 121 人接受 rpro-UK9mg 動(dòng)脈內(nèi)溶栓加靜脈肝素治療， 59 個(gè)病人進(jìn)入對(duì)
照組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)判治療組和對(duì)照組 90 天后的 MRS 評(píng)分 0-2 分（說(shuō)明有輕微或
無(wú)神經(jīng)功能障礙）為 40%:25% ；血管造影再通率（ 2 小時(shí) TIMI 2-3 級(jí)）為 66
%:18% ；死亡率為 25%:27% ； 24 小時(shí)顱內(nèi)出血率為 10%:1.8% 。 PROACT II 試
驗(yàn)組得出結(jié)論認(rèn)為，盡管用 rpro-UK 動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療發(fā)病 6 小時(shí)內(nèi)的大腦中動(dòng)脈
梗阻病人時(shí)，增加了早期癥狀性顱內(nèi)出血的幾率，但明顯提高了溶栓后 90 天的臨
床療效。
4. 結(jié)語(yǔ)
溶栓治療雖然發(fā)展多年，但目前只有不到 3-5% 的腦梗死病人能夠得到溶栓治
療，大多數(shù)病人因延誤超過(guò)時(shí)間窗而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。為了讓更多的腦梗死患者
能夠在最短的時(shí)間內(nèi)實(shí)施溶栓治療，除了研制更高效特異的溶栓藥物和先進(jìn)的溶栓
方法外，另外還需要解決的是：培養(yǎng)大量訓(xùn)練有素的神經(jīng)科醫(yī)生；對(duì)廣大民眾進(jìn)行
腦卒中知識(shí)的教育普及；尤其是建立與快速急救轉(zhuǎn)運(yùn)中心合作，匯集神經(jīng)、放射、
介入、護(hù)理、康復(fù)等為一體的腦卒中單元模式 [1] 。只有這樣才能更廣泛的開(kāi)展
腦梗死溶栓治療，救助更多的患者。
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中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志
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