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神經(jīng)原性膀胱的治療進(jìn)展
[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)原性膀胱 治療進(jìn)展健康網(wǎng)訊:
黃昭明 鄭少斌（510515 廣州，第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科）
神經(jīng)原性膀胱的發(fā)病原因很多，常見(jiàn)于脊髓外傷、先天性發(fā)育不良及中樞神經(jīng)
系統(tǒng)病變 。以往治療目的主要是引流尿液。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，提高生
活質(zhì)量已經(jīng)成為治 療的追求目標(biāo)。避免上尿路損害、降低膀胱充盈壓及控制排尿
是目前治療神經(jīng)原性膀胱的研 究方向。現(xiàn)對(duì)神經(jīng)原性膀胱中逼尿肌反射亢進(jìn)類型
的治療進(jìn)展綜述如下。
以往治療神經(jīng)原性膀胱通常采用間歇性清潔導(dǎo)尿術(shù)（CIC），目前這種方法多
用于早期排 尿障礙的治療，對(duì)于提高病人的預(yù)后非常關(guān)鍵。一項(xiàng)對(duì)脊髓損傷病人
治療的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn) ， 大約有8%的病人在4年內(nèi)出現(xiàn)輸尿管返流而需作進(jìn)一步
治療［1］。單純導(dǎo)尿術(shù)已經(jīng)被 其它治療方法取代或結(jié)合其它治療措施以期提高療
效。
一、 藥物治療
1.奧昔布寧（oxybutynin）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥有抗膽堿能、解痙及局麻作用
，1 972年首次應(yīng)用于神經(jīng)原性膀胱的治療，至今已20余年，但其松弛膀胱平滑肌
的作用機(jī)制仍 不明了。oxybutynin的給藥方式爭(zhēng)議較多，Mulcahy等［2］較早將
oxybutynin與CIC 用于治療脊柱裂病人，方法是服oxybutynin tid，CIC每日4～5
次，以導(dǎo)尿間隔無(wú)漏尿作為 有 效標(biāo)準(zhǔn)，有效率達(dá)84%。但口干、嗜睡、頭痛、惡
心、顏面潮紅等副作用使許多患者中途退 出了治療。
Greenfield等［3］對(duì)不能耐受口服的10例病人嘗試使用膀胱內(nèi)灌注oxybutyn
in， 方法是5mg溶于無(wú)菌生理鹽水早晚各一次，于導(dǎo)尿后注入，保留至下次導(dǎo)尿前
。1～3個(gè)月后5 例 完全消除了漏尿，3例在白天消除漏尿。尿動(dòng)力學(xué)檢查顯示膀胱
容量增加10～140ml，最大膀 胱壓下降15～75cmH2O。此后，這種方法被廣為采用
，結(jié)果療效一致。與口服相比，療效 好，副作用少，僅有極少數(shù)因副作用而中斷
治療。不論采用何種方法，該藥的療效已經(jīng)得到 充分肯定。
關(guān)于oxybutynin的藥理作用有大量的研究報(bào)告。口服法與膀胱內(nèi)灌注法副作用
差異的原因 已經(jīng)明確。一項(xiàng)對(duì)口服及膀胱內(nèi)灌注的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膀胱內(nèi)
灌注后血清 藥物濃度竟比口服后要高，而且在灌注后5分鐘，血清藥物濃度就有顯
著的升高 ［4］。以往認(rèn)為膀胱內(nèi)灌注副作用小，是因?yàn)樗幬锊贿M(jìn)入血液，僅是局
部作用的觀點(diǎn)被 否定了。有人考慮藥物經(jīng)粘膜吸收，懷疑粘膜損傷如尿路感染會(huì)
影響吸收，另外因此藥物 為鹽酸鹽，尿液pH值變化也可能影響其吸收。然而經(jīng)對(duì)
照研究發(fā)現(xiàn)其吸收不受上述因素的影 響。膀胱內(nèi)灌注法血藥濃度高于口服法，副
作用卻較少，說(shuō)明血濃度與副作用的 發(fā)生無(wú)關(guān)。因此推斷：oxybutynin口服后，
部分在肝內(nèi)代謝，生 成N-desethyl oxybutynin，此代謝物是產(chǎn)生副作用的主要成
分。有2例曾行膀胱擴(kuò)大術(shù)的 病人在膀胱內(nèi)灌注后出現(xiàn)與口服相似的反應(yīng)，支持這
一推斷。
2.辣椒素（capsaicin)：人類利用辣椒素的時(shí)間很長(zhǎng)，大多用于止痛治療。曾
有應(yīng)用辣 椒 素治療疼痛引起排尿障礙（濃度為0.1～10.0μmol/L）的報(bào)告。膀胱
電生理研究發(fā)現(xiàn) ［5］：膀胱充盈時(shí)由壁內(nèi)壓力感受器發(fā)出沖動(dòng)，經(jīng)慢傳導(dǎo)Aδ纖
維傳入，傷害覺(jué)由慢傳導(dǎo) C纖維傳入，Aδ纖維敏感的壓力為5～15cmH2O。一般而
言，C纖維對(duì)膀胱充盈無(wú)反應(yīng) ， 但它能被膀胱內(nèi)膜的有害刺激如冷刺激激動(dòng)，其
傳入沖動(dòng)將易化排尿反射。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辣椒素 可以阻斷這種冷刺激引起的膀胱過(guò)度
作用，但不能阻斷正常的排尿反射，表明C纖維對(duì)于正 常的排尿反射并非必需。在
脊髓損傷后逼尿肌反射亢進(jìn)的動(dòng)物模型中，研究證明排尿反 射可以由C纖維傳入介
導(dǎo)，推測(cè)存在一種腦下行性通路中斷后脊髓間連接的重新組合。
Fowler等［6］采用膀胱內(nèi)灌注辣椒素治療14例神經(jīng)原性膀胱，發(fā)現(xiàn)藥物濃度
0.1～ 10.0μmol/L治療無(wú)效。爾后將辣椒素溶于30%乙醇溶液制成1～2mmol/L藥液
,每個(gè)病人灌注1 00ml,保留30分鐘。病人僅有恥骨上局部疼痛,無(wú)其他全身性反應(yīng)
。血生化檢測(cè)乙醇濃度不超 過(guò)3mm ol/L,說(shuō)明有少量乙醇自膀胱壁吸收。有5例病
人癥狀明顯改善。尿動(dòng)力學(xué)檢查：平均膀胱容 量從127ml升至404ml,最大膀胱壓由
58cmH2O降至31cmH2O。療效持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。Cruz 等［7］亦用同樣方法治療一組
患者，療效維持6～12個(gè)月，需重復(fù)治療。究其原因 ，他認(rèn)為辣椒素是一種脂溶性
分子，結(jié)合在神經(jīng)細(xì)胞膜上可引起離子通道的改變，引起Ca 2+及Na+涌入細(xì)胞內(nèi)。
神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)離子通道的時(shí)間即是辣椒素改善病人癥狀持續(xù)的 時(shí)間。
Wiart等［8］將辣椒素與30%乙醇溶液作對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)兩組病人都出現(xiàn)了相
似的 副作用，如膀胱燒灼感、顏面潮紅、血尿。30天后比較尿動(dòng)力學(xué)檢查數(shù)據(jù)，
兩組間差異有顯 著性。30%乙醇對(duì)治療無(wú)干擾作用。Dasgupta等［9］對(duì)20例病人
膀胱內(nèi)灌注辣椒素 （濃度1～2mmol/L）觀察治療5年,每次治療前后均作膀胱纖維
內(nèi)鏡觀察并取活檢，結(jié)果無(wú) 一例病人膀胱粘膜有化生、乳頭狀瘤或浸潤(rùn)性癌，說(shuō)
明辣椒素對(duì)膀胱粘膜無(wú)損傷或致癌作 用。
二、 電刺激治療
1.骶后根切斷及前根電刺激：研究者很早就發(fā)現(xiàn)，后根切斷阻斷反射弧能解除
膀胱逼尿 肌反射亢進(jìn)以達(dá)到治療神經(jīng)原性膀胱的目的。在硬膜外或硬膜內(nèi)切斷后
根可獲得同樣效果 。但從外科角度來(lái)講，硬膜內(nèi)切斷骶后根較硬膜外操作容易。
由于硬膜內(nèi)前根與后根 并無(wú)明顯的解剖學(xué)標(biāo)志，在區(qū)分時(shí)常常采用電刺激來(lái)判斷
，如電刺激能引出膀胱收縮即為前 根。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這種區(qū)分方法并不靈敏，
電刺激某個(gè)后根同樣可以引出運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，這 是通過(guò)反射弧完成或是由于某個(gè)后根
內(nèi)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的成分。
Schuroh等［10］提出以電刺激及顯微鏡觀察來(lái)區(qū)分前后根，并對(duì)10例患者進(jìn)
行硬 膜內(nèi)骶后根(S2～S5)切斷及前根植入電極治療。術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn)，電刺激S2出
現(xiàn)臀肌 、小腿肌收縮及足屈較多，電刺激S2～S5能出現(xiàn)肛門外括約肌收縮，電刺
激S３及S ４出現(xiàn)膀胱收縮，并完全排空。于是電刺激S３及S４被作為治療方法。
術(shù)前病人 均有尿失禁，治療后反射性尿失禁得到顯著改善或消失，而急迫性尿失
禁依然存在。尿動(dòng)力 學(xué)檢查測(cè)得平均膀胱容量從160ml增加到500ml（P＜0.01）,
平均剩余尿量由157ml 降至16ml(P＜0.01)。術(shù)前8例有外括約肌協(xié)同失調(diào)，術(shù)后全
部得到緩解。曾有報(bào)道骶前 根內(nèi)存在傳入神經(jīng)纖維，也許是對(duì)急迫性尿失禁依然
存在的合理解釋。生理學(xué)研究結(jié)果證明 S2～ S4的前根存在副交感傳入纖維，但刺
激后引起血壓上升的幅度很小。而來(lái)自后尿道的某種 受體的傳入纖維可通過(guò)胸或
腰神經(jīng)根傳入脊髓，以此可解釋術(shù)后自主神經(jīng)反射依然存在。Ho henfellner等［
11］注意到單側(cè)骶前根植入電極近期療效明顯，遠(yuǎn)期有時(shí)會(huì)失敗，于 是試驗(yàn)了雙
側(cè)植入電極的方法，認(rèn)為效果要比單側(cè)好，不足之處是操作較難且費(fèi)用較高，愿
意接受的病人不多。Robin等［12］研制出一種功能性的電刺激裝置，包括植入體
內(nèi) 的刺激器及在體外通過(guò)電磁耦合遙控的控制器。刺激器刺激S2神經(jīng)，電頻信號(hào)
由微電腦選 擇最佳參數(shù)。高頻信號(hào)阻止括約肌收縮，低頻信號(hào)激發(fā)逼尿肌收縮，
該裝置仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 階段。
2.膀胱電刺激：直接膀胱電刺激的治療方法尚未用于臨床，Walter等［13］在
5只 雄性貓的膀胱三角區(qū)粘膜層用縫合法植入不銹鋼電極，傷愈后制成脊髓T1完全
損傷動(dòng)物模 型。電刺激40次/s，每次持續(xù)1～300ms（3～4s，10～40mA）。電刺激
時(shí)在X線透視下見(jiàn)排尿 時(shí)尿道呈開放狀態(tài)并能順利排尿，無(wú)不良反應(yīng)。多次電刺激
后電極無(wú)銹蝕或移位，適合長(zhǎng) 期治療。將這種方法應(yīng)用于臨床尚需作更多的觀察
。
三、手術(shù)治療
經(jīng)尿道尿道外括約肌切開術(shù)和膀胱頸（內(nèi)括約肌）切開術(shù)國(guó)內(nèi)外已開展多年［
14］ 。其適應(yīng)證是：逼尿肌張力低，尿道阻力相對(duì)過(guò)高，剩余尿量多甚至伴上尿
路損害；不穩(wěn) 定性膀胱，同時(shí)伴有外括約肌或膀胱頸協(xié)同失調(diào)引起剩余尿增多，
非手術(shù)治療無(wú)效者。手術(shù) 治療引起尿失禁的并發(fā)癥多見(jiàn)。國(guó)外近年開展了膀胱擴(kuò)
大術(shù)及腸膀胱成形術(shù)。Skobejko等 ［15］8年的膀胱擴(kuò)大術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，掌握手
術(shù)適應(yīng)證很重要，對(duì)逼尿肌反射亢進(jìn) 者，膀胱容量在200ml左右療效較好，小于1
00ml則很差。有一種在膀胱成形術(shù)基礎(chǔ)上 增加抗輸尿管返流的術(shù)式［16］，利用
腸漿膜層包繞輸尿管下段形成抗返流隧道。這 種方法不但解決了返流問(wèn)題，還避
免了輸尿管口因?yàn)槿毖鸬莫M窄。
四、其它方法
1．恥骨上振動(dòng)：1977年Nathan報(bào)告用恥骨上振動(dòng)來(lái)治療多發(fā)性硬化癥（MS）
病人，能 改善大部分病人控制排尿能力，但有人報(bào)道該方法對(duì)脊髓損傷伴四肢癱
瘓者無(wú)效。Dasgup ta等［17］發(fā)明一種用電池作為動(dòng)力能方便攜帶的振動(dòng)器，并
對(duì)36例病人作了為期一 年的治療觀察。方法是病人在排尿前將振動(dòng)端緊貼于恥骨
聯(lián)合上2.5cm處，振動(dòng)頻率為60Hz 。結(jié)果顯示25例病人癥狀有明顯改善，治療后膀
胱容量及壓力變化未作檢測(cè)，剩余尿量(P VR)均值從175ml降至68ml，平均最大尿
流率由13.5ml/s增加到19.2ml/s，未出現(xiàn)任何副作 用。分析對(duì)照治療結(jié)果后提出
其適應(yīng)證：反射亢進(jìn)型膀胱，PVR＞400ml，恥骨上感覺(jué)正常 ；Kurtzke評(píng)分≤3（
即能獨(dú)立行走或在幫助下行走）。有關(guān)其作用機(jī)制，認(rèn)為可能是通過(guò)振 動(dòng)激發(fā)脊
髓反射。此方法對(duì)脊髓完全或不完全損傷病人的治療及其確切的作用方式需作更多
研究。
2．尿道外括約肌內(nèi)注射肉毒桿菌毒素僅有為數(shù)不多的報(bào)道，主要是針對(duì)逼尿
肌-外括約肌 協(xié)同失調(diào)，療效不一。有經(jīng)尿道注射，有經(jīng)會(huì)陰注射，治療效果維持
1個(gè)月左右，須反 復(fù)注射。目前尚無(wú)雙盲對(duì)照研究。然而此方法創(chuàng)傷小，病人易于
接受。
3．國(guó)內(nèi)有報(bào)道對(duì)犬進(jìn)行腰神經(jīng)及骶神經(jīng)對(duì)接試驗(yàn)［18］，發(fā)現(xiàn)7個(gè)月后出現(xiàn)逼
尿肌 反射， ，說(shuō)明膀胱功能開始恢復(fù)。以辣根過(guò)氧化物酶進(jìn)行神經(jīng)示蹤試驗(yàn)，證
實(shí)運(yùn)動(dòng)性軸突已長(zhǎng)入膀 胱，實(shí)現(xiàn)了軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)對(duì)膀胱的再支配。目前尚無(wú)用此
方法對(duì)神經(jīng)原性膀胱動(dòng)物模型進(jìn)行 治療或進(jìn)行臨床治療的報(bào)告，但此方法對(duì)治療
神經(jīng)原性膀胱的思路提供了幫助。
綜上所述，神經(jīng)原性膀胱的治療方法在不斷地更新和驗(yàn)證，不論是基礎(chǔ)研究，
還是臨 床治療研究，仍然存在許多疑問(wèn)，如一些藥物的作用機(jī)制、脊髓損傷后膀
胱反射機(jī)制等， 要作大量的和艱苦的工作。治療方法可以選擇一種，也可以多種
措施結(jié)合。
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