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神經(jīng)原性膀胱的治療進(jìn)展
[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)原性膀胱 治療進(jìn)展健康網(wǎng)訊:
黃昭明 鄭少斌(510515 廣州,第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院泌尿外科) 神經(jīng)原性膀胱的發(fā)病原因很多,常見(jiàn)于脊髓外傷、先天性發(fā)育不良及中樞神經(jīng) 系統(tǒng)病變 。以往治療目的主要是引流尿液。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展,提高生 活質(zhì)量已經(jīng)成為治 療的追求目標(biāo)。避免上尿路損害、降低膀胱充盈壓及控制排尿 是目前治療神經(jīng)原性膀胱的研 究方向。現(xiàn)對(duì)神經(jīng)原性膀胱中逼尿肌反射亢進(jìn)類(lèi)型 的治療進(jìn)展綜述如下。 以往治療神經(jīng)原性膀胱通常采用間歇性清潔導(dǎo)尿術(shù)(CIC),目前這種方法多 用于早期排 尿障礙的治療,對(duì)于提高病人的預(yù)后非常關(guān)鍵。一項(xiàng)對(duì)脊髓損傷病人 治療的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn) , 大約有8%的病人在4年內(nèi)出現(xiàn)輸尿管返流而需作進(jìn)一步 治療[1]。單純導(dǎo)尿術(shù)已經(jīng)被 其它治療方法取代或結(jié)合其它治療措施以期提高療 效。 一、 藥物治療 1.奧昔布寧(oxybutynin):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥有抗膽堿能、解痙及局麻作用 ,1 972年首次應(yīng)用于神經(jīng)原性膀胱的治療,至今已20余年,但其松弛膀胱平滑肌 的作用機(jī)制仍 不明了。oxybutynin的給藥方式爭(zhēng)議較多,Mulcahy等[2]較早將 oxybutynin與CIC 用于治療脊柱裂病人,方法是服oxybutynin tid,CIC每日4~5 次,以導(dǎo)尿間隔無(wú)漏尿作為 有 效標(biāo)準(zhǔn),有效率達(dá)84%。但口干、嗜睡、頭痛、惡 心、顏面潮紅等副作用使許多患者中途退 出了治療。 Greenfield等[3]對(duì)不能耐受口服的10例病人嘗試使用膀胱內(nèi)灌注oxybutyn in, 方法是5mg溶于無(wú)菌生理鹽水早晚各一次,于導(dǎo)尿后注入,保留至下次導(dǎo)尿前 。1~3個(gè)月后5 例 完全消除了漏尿,3例在白天消除漏尿。尿動(dòng)力學(xué)檢查顯示膀胱 容量增加10~140ml,最大膀 胱壓下降15~75cmH2O。此后,這種方法被廣為采用 ,結(jié)果療效一致。與口服相比,療效 好,副作用少,僅有極少數(shù)因副作用而中斷 治療。不論采用何種方法,該藥的療效已經(jīng)得到 充分肯定。 關(guān)于oxybutynin的藥理作用有大量的研究報(bào)告。口服法與膀胱內(nèi)灌注法副作用 差異的原因 已經(jīng)明確。一項(xiàng)對(duì)口服及膀胱內(nèi)灌注的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),膀胱內(nèi) 灌注后血清 藥物濃度竟比口服后要高,而且在灌注后5分鐘,血清藥物濃度就有顯 著的升高 [4]。以往認(rèn)為膀胱內(nèi)灌注副作用小,是因?yàn)樗幬锊贿M(jìn)入血液,僅是局 部作用的觀點(diǎn)被 否定了。有人考慮藥物經(jīng)粘膜吸收,懷疑粘膜損傷如尿路感染會(huì) 影響吸收,另外因此藥物 為鹽酸鹽,尿液pH值變化也可能影響其吸收。然而經(jīng)對(duì) 照研究發(fā)現(xiàn)其吸收不受上述因素的影 響。膀胱內(nèi)灌注法血藥濃度高于口服法,副 作用卻較少,說(shuō)明血濃度與副作用的 發(fā)生無(wú)關(guān)。因此推斷:oxybutynin口服后, 部分在肝內(nèi)代謝,生 成N-desethyl oxybutynin,此代謝物是產(chǎn)生副作用的主要成 分。有2例曾行膀胱擴(kuò)大術(shù)的 病人在膀胱內(nèi)灌注后出現(xiàn)與口服相似的反應(yīng),支持這 一推斷。 2.辣椒素(capsaicin):人類(lèi)利用辣椒素的時(shí)間很長(zhǎng),大多用于止痛治療。曾 有應(yīng)用辣 椒 素治療疼痛引起排尿障礙(濃度為0.1~10.0μmol/L)的報(bào)告。膀胱 電生理研究發(fā)現(xiàn) [5]:膀胱充盈時(shí)由壁內(nèi)壓力感受器發(fā)出沖動(dòng),經(jīng)慢傳導(dǎo)Aδ纖 維傳入,傷害覺(jué)由慢傳導(dǎo) C纖維傳入,Aδ纖維敏感的壓力為5~15cmH2O。一般而 言,C纖維對(duì)膀胱充盈無(wú)反應(yīng) , 但它能被膀胱內(nèi)膜的有害刺激如冷刺激激動(dòng),其 傳入沖動(dòng)將易化排尿反射。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辣椒素 可以阻斷這種冷刺激引起的膀胱過(guò)度 作用,但不能阻斷正常的排尿反射,表明C纖維對(duì)于正 常的排尿反射并非必需。在 脊髓損傷后逼尿肌反射亢進(jìn)的動(dòng)物模型中,研究證明排尿反 射可以由C纖維傳入介 導(dǎo),推測(cè)存在一種腦下行性通路中斷后脊髓間連接的重新組合。 Fowler等[6]采用膀胱內(nèi)灌注辣椒素治療14例神經(jīng)原性膀胱,發(fā)現(xiàn)藥物濃度 0.1~ 10.0μmol/L治療無(wú)效。爾后將辣椒素溶于30%乙醇溶液制成1~2mmol/L藥液 ,每個(gè)病人灌注1 00ml,保留30分鐘。病人僅有恥骨上局部疼痛,無(wú)其他全身性反應(yīng) 。血生化檢測(cè)乙醇濃度不超 過(guò)3mm ol/L,說(shuō)明有少量乙醇自膀胱壁吸收。有5例病 人癥狀明顯改善。尿動(dòng)力學(xué)檢查:平均膀胱容 量從127ml升至404ml,最大膀胱壓由 58cmH2O降至31cmH2O。療效持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。Cruz 等[7]亦用同樣方法治療一組 患者,療效維持6~12個(gè)月,需重復(fù)治療。究其原因 ,他認(rèn)為辣椒素是一種脂溶性 分子,結(jié)合在神經(jīng)細(xì)胞膜上可引起離子通道的改變,引起Ca 2+及Na+涌入細(xì)胞內(nèi)。 神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)離子通道的時(shí)間即是辣椒素改善病人癥狀持續(xù)的 時(shí)間。 Wiart等[8]將辣椒素與30%乙醇溶液作對(duì)照觀察,發(fā)現(xiàn)兩組病人都出現(xiàn)了相 似的 副作用,如膀胱燒灼感、顏面潮紅、血尿。30天后比較尿動(dòng)力學(xué)檢查數(shù)據(jù), 兩組間差異有顯 著性。30%乙醇對(duì)治療無(wú)干擾作用。Dasgupta等[9]對(duì)20例病人 膀胱內(nèi)灌注辣椒素 (濃度1~2mmol/L)觀察治療5年,每次治療前后均作膀胱纖維 內(nèi)鏡觀察并取活檢,結(jié)果無(wú) 一例病人膀胱粘膜有化生、乳頭狀瘤或浸潤(rùn)性癌,說(shuō) 明辣椒素對(duì)膀胱粘膜無(wú)損傷或致癌作 用。 二、 電刺激治療 1.骶后根切斷及前根電刺激:研究者很早就發(fā)現(xiàn),后根切斷阻斷反射弧能解除 膀胱逼尿 肌反射亢進(jìn)以達(dá)到治療神經(jīng)原性膀胱的目的。在硬膜外或硬膜內(nèi)切斷后 根可獲得同樣效果 。但從外科角度來(lái)講,硬膜內(nèi)切斷骶后根較硬膜外操作容易。 由于硬膜內(nèi)前根與后根 并無(wú)明顯的解剖學(xué)標(biāo)志,在區(qū)分時(shí)常常采用電刺激來(lái)判斷 ,如電刺激能引出膀胱收縮即為前 根。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這種區(qū)分方法并不靈敏, 電刺激某個(gè)后根同樣可以引出運(yùn)動(dòng)反應(yīng),這 是通過(guò)反射弧完成或是由于某個(gè)后根 內(nèi)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的成分。 Schuroh等[10]提出以電刺激及顯微鏡觀察來(lái)區(qū)分前后根,并對(duì)10例患者進(jìn) 行硬 膜內(nèi)骶后根(S2~S5)切斷及前根植入電極治療。術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn),電刺激S2出 現(xiàn)臀肌 、小腿肌收縮及足屈較多,電刺激S2~S5能出現(xiàn)肛門(mén)外括約肌收縮,電刺 激S3及S 4出現(xiàn)膀胱收縮,并完全排空。于是電刺激S3及S4被作為治療方法。 術(shù)前病人 均有尿失禁,治療后反射性尿失禁得到顯著改善或消失,而急迫性尿失 禁依然存在。尿動(dòng)力 學(xué)檢查測(cè)得平均膀胱容量從160ml增加到500ml(P<0.01), 平均剩余尿量由157ml 降至16ml(P<0.01)。術(shù)前8例有外括約肌協(xié)同失調(diào),術(shù)后全 部得到緩解。曾有報(bào)道骶前 根內(nèi)存在傳入神經(jīng)纖維,也許是對(duì)急迫性尿失禁依然 存在的合理解釋。生理學(xué)研究結(jié)果證明 S2~ S4的前根存在副交感傳入纖維,但刺 激后引起血壓上升的幅度很小。而來(lái)自后尿道的某種 受體的傳入纖維可通過(guò)胸或 腰神經(jīng)根傳入脊髓,以此可解釋術(shù)后自主神經(jīng)反射依然存在。Ho henfellner等[ 11]注意到單側(cè)骶前根植入電極近期療效明顯,遠(yuǎn)期有時(shí)會(huì)失敗,于 是試驗(yàn)了雙 側(cè)植入電極的方法,認(rèn)為效果要比單側(cè)好,不足之處是操作較難且費(fèi)用較高,愿 意接受的病人不多。Robin等[12]研制出一種功能性的電刺激裝置,包括植入體 內(nèi) 的刺激器及在體外通過(guò)電磁耦合遙控的控制器。刺激器刺激S2神經(jīng),電頻信號(hào) 由微電腦選 擇最佳參數(shù)。高頻信號(hào)阻止括約肌收縮,低頻信號(hào)激發(fā)逼尿肌收縮, 該裝置仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 階段。 2.膀胱電刺激:直接膀胱電刺激的治療方法尚未用于臨床,Walter等[13]在 5只 雄性貓的膀胱三角區(qū)粘膜層用縫合法植入不銹鋼電極,傷愈后制成脊髓T1完全 損傷動(dòng)物模 型。電刺激40次/s,每次持續(xù)1~300ms(3~4s,10~40mA)。電刺激 時(shí)在X線透視下見(jiàn)排尿 時(shí)尿道呈開(kāi)放狀態(tài)并能順利排尿,無(wú)不良反應(yīng)。多次電刺激 后電極無(wú)銹蝕或移位,適合長(zhǎng) 期治療。將這種方法應(yīng)用于臨床尚需作更多的觀察 。 三、手術(shù)治療 經(jīng)尿道尿道外括約肌切開(kāi)術(shù)和膀胱頸(內(nèi)括約。┣虚_(kāi)術(shù)國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展多年[ 14] 。其適應(yīng)證是:逼尿肌張力低,尿道阻力相對(duì)過(guò)高,剩余尿量多甚至伴上尿 路損害;不穩(wěn) 定性膀胱,同時(shí)伴有外括約肌或膀胱頸協(xié)同失調(diào)引起剩余尿增多, 非手術(shù)治療無(wú)效者。手術(shù) 治療引起尿失禁的并發(fā)癥多見(jiàn)。國(guó)外近年開(kāi)展了膀胱擴(kuò) 大術(shù)及腸膀胱成形術(shù)。Skobejko等 [15]8年的膀胱擴(kuò)大術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,掌握手 術(shù)適應(yīng)證很重要,對(duì)逼尿肌反射亢進(jìn) 者,膀胱容量在200ml左右療效較好,小于1 00ml則很差。有一種在膀胱成形術(shù)基礎(chǔ)上 增加抗輸尿管返流的術(shù)式[16],利用 腸漿膜層包繞輸尿管下段形成抗返流隧道。這 種方法不但解決了返流問(wèn)題,還避 免了輸尿管口因?yàn)槿毖鸬莫M窄。 四、其它方法 1.恥骨上振動(dòng):1977年Nathan報(bào)告用恥骨上振動(dòng)來(lái)治療多發(fā)性硬化癥(MS) 病人,能 改善大部分病人控制排尿能力,但有人報(bào)道該方法對(duì)脊髓損傷伴四肢癱 瘓者無(wú)效。Dasgup ta等[17]發(fā)明一種用電池作為動(dòng)力能方便攜帶的振動(dòng)器,并 對(duì)36例病人作了為期一 年的治療觀察。方法是病人在排尿前將振動(dòng)端緊貼于恥骨 聯(lián)合上2.5cm處,振動(dòng)頻率為60Hz 。結(jié)果顯示25例病人癥狀有明顯改善,治療后膀 胱容量及壓力變化未作檢測(cè),剩余尿量(P VR)均值從175ml降至68ml,平均最大尿 流率由13.5ml/s增加到19.2ml/s,未出現(xiàn)任何副作 用。分析對(duì)照治療結(jié)果后提出 其適應(yīng)證:反射亢進(jìn)型膀胱,PVR>400ml,恥骨上感覺(jué)正常 ;Kurtzke評(píng)分≤3( 即能獨(dú)立行走或在幫助下行走)。有關(guān)其作用機(jī)制,認(rèn)為可能是通過(guò)振 動(dòng)激發(fā)脊 髓反射。此方法對(duì)脊髓完全或不完全損傷病人的治療及其確切的作用方式需作更多 研究。 2.尿道外括約肌內(nèi)注射肉毒桿菌毒素僅有為數(shù)不多的報(bào)道,主要是針對(duì)逼尿 肌-外括約肌 協(xié)同失調(diào),療效不一。有經(jīng)尿道注射,有經(jīng)會(huì)陰注射,治療效果維持 1個(gè)月左右,須反 復(fù)注射。目前尚無(wú)雙盲對(duì)照研究。然而此方法創(chuàng)傷小,病人易于 接受。 3.國(guó)內(nèi)有報(bào)道對(duì)犬進(jìn)行腰神經(jīng)及骶神經(jīng)對(duì)接試驗(yàn)[18],發(fā)現(xiàn)7個(gè)月后出現(xiàn)逼 尿肌 反射, ,說(shuō)明膀胱功能開(kāi)始恢復(fù)。以辣根過(guò)氧化物酶進(jìn)行神經(jīng)示蹤試驗(yàn),證 實(shí)運(yùn)動(dòng)性軸突已長(zhǎng)入膀 胱,實(shí)現(xiàn)了軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)對(duì)膀胱的再支配。目前尚無(wú)用此 方法對(duì)神經(jīng)原性膀胱動(dòng)物模型進(jìn)行 治療或進(jìn)行臨床治療的報(bào)告,但此方法對(duì)治療 神經(jīng)原性膀胱的思路提供了幫助。 綜上所述,神經(jīng)原性膀胱的治療方法在不斷地更新和驗(yàn)證,不論是基礎(chǔ)研究, 還是臨 床治療研究,仍然存在許多疑問(wèn),如一些藥物的作用機(jī)制、脊髓損傷后膀 胱反射機(jī)制等, 要作大量的和艱苦的工作。治療方法可以選擇一種,也可以多種 措施結(jié)合。 參考文獻(xiàn) 1,F(xiàn)oley SJ,McFarlane JP,Shah PJ.Vesico-ureteric reflux in adult pa t ients with spinal injury.Br J Urol.1997,79∶888-891. 2,Mulcahy JJ,James HE,Mcroberts JW.Oxybutynin chloride of myelomen ingocele pa tients.J Urol,1977,118∶95-96. 3,Greenfield SP,Fera M.The use of intravesical oxybutynin chloride in childre n with neurogenic bladder.J Urol,1991,146∶532-534. 4,Massad CA,Kogan,BA,Trigorocha FE.The 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